肺癌におけるヒストンメチル化による癌抑制遺伝子不活化の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09586
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 田島 健 順天堂大学, 医学部, 講師 (50384102)
• 研究分担者: 茂櫛 薫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (60569292) ; 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823) ; 高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肺がん / エピジェンティクス / ヒストン修飾 / ヒストンメチル化 / ヒストン脱メチル化 / LSD1 / 中皮腫久 / 小細胞肺がん / ヒストン脱メチル化酵素 / エピジェネティクス / 中皮腫 / ヒストンメチル化酵素 / 癌

研究成果の概要

癌化の過程でジェネティックな変化のみならず、エピジェネティックな異常の関与が明らかにされ、この異常は広範な遺伝子制御異常をきたすと考えられ、肺癌においてもこれらの遺伝子制御異常が重要な役割を担っており、治療標的としての可能性が示唆される。ヒストン脱メチル化酵素であるLSD1のsplicing variantであるLSD1+8aが神経分化誘導に関与することに着目し、神経内分泌腫瘍である小細胞肺がんにおいて神経分化誘導ならびに抗がん剤耐性への関与が示された。今後、新規の治療標的としての可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ピジェネティクスの制御機構の破綻は様々な遺伝子発現の変化を誘導し、癌化の過程に重要な役割を担う。このためエピジェネティクスが新たな有望な治療標的として考えられ、すでにエピジェネティクスを標的とした治療薬であるDNAメチル化阻害剤やヒストンアセチル化阻害剤が血液系の悪性腫瘍で臨床応用されている。しかしこれらの臨床応用された治療の効果は限定されており、依然として課題が残されている。本研究ではいまだ臨床応用されていないヒストンメチル化修飾に焦点をあてたものであり、本研究の結果よりヒストンメチル化修飾が新規治療標的となる可能性が示唆され、肺がんの更なる予後の改善につながる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] LSD1/KDM1 isoform LSD1+8a contributes to neural differentiation in small cell lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Jotatsu, T., Yagishita, S., Tajima, K., Takahashi, F., Mogushi, K., Hidayat, M., Wirawan, A., Ko, R., Kanemaru, R., Shimada, N., Mitani, K., Saito, T., Takamochi, K., Suzuki, K., Kohsaka, S., Kojima, S., Mukae, H., Yatera, K., and Takahashi, K.
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: ９ ページ: 86-94
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2016.11.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] The novel therapeutic strategy targeting the mesenchymal phenotype by suppression of LSD1 in mesothelioma (2019)
  • 著者名/発表者名: Wirawan Aditya, 田島 健, Hidayat Moulid, 松本 直久, 早川 乃介, 金森 幸一郎, 和泉 研太, 嶋村 尚子, 朝尾 哲彦, 嶋田 奈緒子, 光石 陽一郎, 高橋 史行, 高橋 和久
  • 学会等名: 日本癌学会総
• [学会発表] In search of new therapy targeting histone methylation in cancer (International Symposium) (2018)
  • 著者名/発表者名: Ken Tajima, Yae Toshifumi, Fumiyuki Takahashi, Shyamala Maheswaran, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: 日本呼吸器学会総会
• [学会発表] The Epigenetic Roles of LSD1+8a in Small Cell Lung Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Aditya Wirawan、田島健、高橋史行、Moulid Hidayat、金丸良太、濃沼淑芳、早川乃介、田島学、松本直久、金森幸一郎、武田育子、加藤元康、小林功、嶋田奈緒子、高橋和久
  • 学会等名: The International Association for the Study of Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] 小細胞肺がんにおけるヒストン脱メチル化酵素LSD1+8aの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: Aditya Wirawan、田島健、丈達陽順、柳下薫寛、高遼、Moulid Hidayat、金丸良太、濃沼淑芳、井原宏彰、嶋田奈緒子、茂櫛薫、高橋史行、高橋和久
  • 学会等名: 第57回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2016-12-19