| 研究課題/領域番号 |
16K09594
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
呼吸器内科学
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
瀧川 奈義夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60325107)
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| 研究分担者 |
山根 弘路 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (50624897)
越智 宣昭 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80611615)
本多 宣裕 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80746876)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | EGFR / ALK / 薬剤耐性 / プロテオーム解析 / チロシンキナーゼ阻害 / APOBEC3B / プロテオーム / JAK2 / APOBEC / 肺癌 / チロシンキナーゼ阻害剤 |
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| 研究成果の概要 |
EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）耐性肺癌細胞株にはerlotinibとpacritinibの併用、EGFR-TKI耐性およびALK融合遺伝子を有する肺癌細胞株にはエピガロカテキンガレートが有効であることをin vitroおよびin vivoで示した。プロテオーム解析により、EGFR遺伝子エクソン19欠失とエクソン21 L858R点突然変異のもたらすシグナルの違いはペントースリン酸経路の差であることが示唆された。また、ALK-TKI耐性にはケトン体の代謝に関する蛋白の関与が示唆された。耐性機序は多岐にわたるが、代謝経路からの解明も望ましいと考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
肺癌における代表的なオンコジーンドライバーのEGFRとALKはそれぞれ有効な阻害薬があるが、いずれ耐性化を生じる。その耐性を克服するためには、誘導されるシグナルを同定しそれを抑制することが重要である。今回、EGFR阻害薬あるいはALK阻害薬の耐性を克服する薬剤候補をあげることができた。プロテオーム解析では、ALK阻害の耐性機序にケトン体代謝と活性酵素が関与していること、また同じEGFR遺伝子変異でもエクソン19とエクソン21の差にペントースリン酸経路が関与していることを見出した。このような解析により耐性克服が可能となり、進行肺癌患者の更なる生存期間の延長と治癒に寄与すると思われる。
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