特徴的ながん抑制経路の遺伝子異常を標的化した悪性中皮腫に対する治療法開発

• 研究課題/領域番号: 16K09598
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 新行内 雅斗 千葉県がんセンター(研究所), 呼吸器内科, 部長 (60450433)
• 研究分担者: 田川 雅敏 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ, 部長 (20171572)
• 研究協力者: 田川 雅敏
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 悪性中皮腫 / p53経路 / Hippo経路 / 細胞障害活性 / アデノウイルス / MDM2阻害剤 / MDM2 / FAK / 低分子G蛋白 / AMPK-mTOR / 細胞死 / MDM4 / NF2 / Rb蛋白 / Mdm2 / Mdm4 / ユビキチン化 / 遺伝子 / トランスレーショナルリサーチ / バイオテクノロジー

研究成果の概要

難治性の悪性中皮腫では、INK4A/ARF領域の遺伝子欠損とNF2関連遺伝子の変異という、他の腫瘍にはない特徴的な遺伝子異常があり、その結果p53機能の失活、pRbの過剰な活性化、Hippo経路の亢進という状態が生じている。したがって、これらの異常が当該疾患の治療標的となり、本研究ではp53機能の回復とそれに伴うpRbの脱リン酸化、Hippo経路の主なシグナル経路の阻害を中心として検討した。その結果、内因性および外因性のp53発現、Hippo経路抑制は当該疾患の細胞増殖の停止を誘導し、双方の併用は抗腫瘍効果を増強したことが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

悪性中皮腫は今後とも本邦で増加する疾患であり、その治療は難しく、また多くの場合早期診断も容易ではなく、極めて予後不良の疾患である。さらにアスベスト（石綿）の消費は新興国を中心に継続しており、今後とも世界的レベルで患者数が増加する。そこで本研究では同疾患の特徴的な遺伝子変異に着目し、
それに起因する細胞増殖機構に基づいて、幾つかの薬剤による細胞傷害効果を検討した。その結果複数の経路を薬物で制御することによって、当該疾患の治療法が開発できる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Heat shock protein 90 inhibitors augment endogenous wild-type p53 expression but down-regulate the adenovirally-induced expression by inhibiting a proteasome activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Chai Kuan、Ning Xuerao、Nguyen Thao Thi Thanh、Zhong Boya、Morinaga Takao、Li Zhihan、Shingyoji Masato、Tada Yuji、Tatsumi Koichiro、Shimada Hideaki、Hiroshima Kenzo、Yamaguchi Naoto、Tagawa Masatoshi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 40 ページ: 26130-26143
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25452
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metformin produces growth inhibitory effects in combination with nutlin-3a on malignant mesothelioma through a cross-talk between mTOR and p53 pathways (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimazu Kengo、Tada Yuji、Morinaga Takao、Shingyoji Masato、Sekine Ikuo、Shimada Hideaki、Hiroshima Kenzo、Namiki Takao、Tatsumi Koichiro、Tagawa Masatoshi
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 17 号: 1 ページ: 309-309
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3300-y
  • NAID: 120007129116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Augmented expression of cardiac ankyrin repeat protein is induced by pemetrexed and a possible marker for the pemetrexed resistance in mesothelioma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Qin Yiyang、Sekine Ikuo、Fan Mengmeng、Takiguchi Yuichi、Tada Yuji、Shingyoji Masato、Hanazono Michiko、Yamaguchi Naoto、Tagawa Masatoshi
  • 雑誌名: Cancer Cell International 巻: 17 号: 1 ページ: 120-120
  • DOI: 10.1186/s12935-017-0493-8
  • NAID: 120007134581
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of a third generation bisphosphonate and replication-competent adenoviruses augments the cytotoxicity on mesothelioma (2016)
  • 著者名/発表者名: Jiang, Y., Zhong, B., Kawamura, K., Morinaga, T., Shingyoji, M., Sekine, I., Tada, Y., Tatsumi, K., Shimada, H., Hiroshima, K. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 号: 1 ページ: 455-455
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2483-y
  • NAID: 120007129538
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] An MDM2 inhibitor achieves synergistic cytotoxicity with oncolytic adenoviruses on mesothelioma with the wild-type p53 gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Thao Thi Thanh Nguyen, Takao Morinaga, Masato Shingyoji, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: The 14th international conference of the international mesothelioma interested group
  • 国際学会
• [学会発表] Cytotoxicity of Replication-Competent Adenoviruses Defective of E1B55kDa Molecules Is Irrelevant to P53 Expression, but Increases with a P53-Augmenting MDM2 Inhibitor through DNA Damages and Enhanced Viral Propagations in Mesothelioma with the Wild-Type P53 Genotype (2018)
  • 著者名/発表者名: Thao Thi Thanh Nguyen, Takao Morinaga, Boya Zhong, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Yuji Tada, Yuichi Takiguchi, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima, Masatoshi Tagawa
  • 学会等名: 21st annual meeting of American Society of Gene and Cell Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] An inhibitor for the MDM2-p53 Interaction Produces Synergistic Cytotoxicity with Oncolytic Adenoviruses on Mesothelioma with Wild-type p53 Genotype (2017)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Thao Thi Thanh Nguyen, Takao Morinaga, Boya Zhong, Michiko Hanazono, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: 20th annual meeting of American Society of Gene and Cell Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] A MDM2 inhibitor augments cytotoxicity of oncolytic adenoviruses defective of E1B 55kDa molecules through enhancing DNA damages and apoptosis in mesothelioma (2017)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Thao Thi Thanh Nguyen, Takao Morinaga, Boya Zhong, Michiko Hanazono, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: 23rd annual meeting of Japan Society of Gene Therapy
• [学会発表] Enhanced expression of endogenous p53 contributes to E1B55-defective adenoviruses-induced cell death of mesothelioma deleted in the INK4a/ARF region (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuji Tada, Thi Thanh Thao Nguyen, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Ikuo Sekine, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima, Masatoshi Tagawa
  • 学会等名: Tenth international meeting on replicating oncolytic virus therapeutics
  • 発表場所: Vancouver（Canada）
  • 年月日: 2016-10-01
  • 国際学会
• [学会発表] Combination of nutlin-3a and HSP90 inhibitors produces synergistic cytotoxicity on mesothelioma with the wild-type p53 (2016)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Shinya Okamoto, Takao Morinaga, Masato Shingyoji, Ikuo Sekine, Toshio Suzuki, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: The 13th international conference of the international mesothelioma interested group
  • 発表場所: Birmingham（UK）
  • 年月日: 2016-05-01
  • 国際学会