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Development of novel therapeutic approaches targeting ATF6-mediated metabolic alteration

研究課題

研究課題/領域番号 16K09604
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 腎臓内科学
研究機関東京大学

研究代表者

饒 梓明  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30772446)

研究分担者 正路 久美  東京大学, 医学部附属病院, その他 (00439423)
川上 貴久  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10722093)
稲城 玲子  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50232509)
南学 正臣  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
田中 哲洋  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2017-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2016年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワードChronic kidney disease / Energy metabolism / UPR / Endoplasmic reticulum / ATF6 / Fatty acid oxidation / Mitochondrial function / kidney fibrosis / kidney / metabolism
研究実績の概要

Tubular energy depletion is one of the key factors for chronic kidney disease (CKD) progression, especially tubulointerstitial fibrosis. Meanwhile, unfolded protein response (UPR) is essential to maintain endoplasmic reticulum function as well as energy metabolism. However, it is still largely unknown how UPR regulates energy homeostasis and subsequent tubular functions. To address this issue, we overexpressed ATF6, an UPR transcription factor related to energy metabolism, in proximal tubular cells and found that nuclear-translocated active ATF6 (nATF6) reduced mitochondrial respiration and ATP production through downregulation of fatty acid oxidation regulators, including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), carnitine palmitoyltransferase I, and carnitine palmitoyltransferase II. In addition, such nATF6-mediated mitochondrial dysfunction suppressed tubular cell proliferation in association with induction of apoptotic signaling and G2/M cell cycle arrest. Intriguingly, nATF6 was upregulated in the damaged tubules induced by ischemia-reperfusion or unilateral ureter obstruction in rats. Collectively, we found that ATF6 activation deranged mitochondrial fatty acid metabolism in the tubular cells, leading to tubular apoptosis and cell cycle arrest, both of which may accelerate tubulointerstitial fibrosis. These findings unveiled the role of ATF6 in the tubular energy metabolism. Blockage of overwhelming ATF6 activation or enhancement of PPAR expression could be a therapeutic strategy to retard CKD progression.

報告書

(1件)
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] The gut-kidney connection in advanced chronic kidney disease2015

    • 著者名/発表者名
      Inagi R
    • 雑誌名

      Kidney Res Clin Pract

      巻: 34 号: 4 ページ: 191-193

    • DOI

      10.1016/j.krcp.2015.08.007

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [学会発表] D-Serine accelerates chronic kidney disease progression via increase in tubular senescence associated with oxidative and ER stress2016

    • 著者名/発表者名
      Akira Okada, Tzu-Ming Jao, Yu Ishimoto, Hiroshi Maekawa, Masaomi Nangaku and Reiko Inagi
    • 学会等名
      The 39th annual meeting of the molecular biology society of Japan
    • 発表場所
      Yokohama, Japan
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] D-Serine, a novel emerging uremic toxin candidate, induces cell cycle arrest and apoptosis through up-regulation of er stress and oxidative stress in proximal tubular cells2016

    • 著者名/発表者名
      Akira Okada, Tzu-Ming Jao, Hiroshi Maekawa, Yu Ishimoto, Masaomi Nangaku and Reiko Inagi
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Annual Meeting
    • 発表場所
      Chicago, USA
    • 年月日
      2016-11-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2018-01-16  

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