糸球体内皮細胞の恒常性維持に関わる新規シグナル伝達経路の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09613
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 松原 雄 京都大学, 医学研究科, 講師 (90422964)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 糸球体硬化 / 糖尿病性腎症 / BMP 4 / Fibronectin / Smad1 / 糸球体腎炎 / 病理学

研究成果の概要

腎障害の終末像である糸球体硬化の特徴は細胞外基質増生である。我々は、これまで、転写因子Smad1が糸球体の細胞外基質増生を制御し、その上流因子BMP4中和抗体の投与で細胞外基質増生が抑制されることを示した。今回は、これらの現象をより詳細に解析した。まず、糖尿病マウスへのBMP4中和抗体投与では、糸球体へのFibronectin沈着と蛋白尿の増加が認められた。また誘導型Smad1欠損マウスを確立して、実験腎炎を惹起した結果、腎炎でも細胞外基質増生抑制を確認できた。さらに、誘導型Smad1欠損マウスは12週では表現型を認めなかったが、36週経過後には、糸球体内皮障害を疑う所見を認めるようになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究結果により、BMP4-Smad1シグナルは糸球体硬化の治療標的となることが判明したが、我々のBMP4中和抗体投与では、糸球体Fibronectin沈着と蛋白尿の増加という有害事象が発生した。In vitroで検証により、この機序は本抗体の持つBMP7抑制作用と考えられた。しかし、BMP4の受容体であるALK3の阻害薬dorsomorphinを用いた結果から、BMP4シグナルの創薬応用として、ALK3が新たな治療標的となる可能性も示唆された。さらに、誘導型Smad1欠損マウスの検討から、Smad1が糸球体細胞外基質の制御のみならず、糸球体内皮細胞の恒常性にも関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term Survival and Renal Dysfunction in a Patient With Recurrent Colorectal Cancer Treated With Bevacizumab (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kataoka , Yoshitaka Nishikawa , Taro Funakoshi , Takahiro Horimatsu , Naoya Kondo , Takeshi Matsubara , Motoko Yanagita , Shigemi Matsumoto , Manabu Muto
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol . 巻: 06 号: 3 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1007/s12328-019-01060-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Refractory Case of Secondary Membranous Nephropathy Concurrent with IgG4-related Tubulointerstitial Nephritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Arai H, Toda N, Kamimatsuse R, Nishioka K, Endo S, Akiyama S, Maruyama S, Matsubara T, Yokoi H, Yanagita M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 19 ページ: 2873-2877
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0836-18
  • NAID: 130007490877
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acetaminophen administration and the risk of acute kidney injury: a self-controlled case series study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiragi S, Yamada H, Tsukamoto T, Yoshida K, Kondo N, Matsubara T, Yanagita M, Tamura H, Kuroda T.
  • 雑誌名: Clin Epidemiol 巻: 10 ページ: 265-276
  • DOI: 10.2147/clep.s158110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemotherapy in cancer patients undergoing haemodialysis: a nationwide study in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi T, Horimatsu T, Nakamura M, Shiroshita K, Suyama K, Mukoyama M, Mizukami T, Sakurada T, Baba E, Tsuruya K, Nozaki A, Yahata K, Ozaki Y, Ubara Y, Yasui H, Yoshimoto A, Fukuma S, Kondo N, Matsubara T, Matsubara K, Fukuhara S, Yanagita M, Muto M.
  • 雑誌名: ESMO Open 巻: 23 号: 2 ページ: e000301-e000301
  • DOI: 10.1136/esmoopen-2017-000301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rationale and study design of a clinical trial to assess the effects of LDL apheresis on proteinuria in diabetic patients with severe proteinuria and dyslipidemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Muso E, Maruyama S, Hara A, Furuichi K, Yoshimura K, Miyazaki M, Sato E, Abe M, Shibagaki Y, Narita I, Yokoyama H, Mori N, Yuzawa Y, Matsubara T, Tsukamoto T, Wada J, Ito T, Masutani K, Tsuruya K, Fujimoto S, Tsuda A, Suzuki H, Kasuno K, Terada Y, Nakata T, Iino N, Kobayashi S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 22 号: 3 ページ: 591
  • DOI: 10.1007/s10157-017-1488-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Membranous nephropathy associated with pregnancy: an anti-phospholipase A2 receptor antibody-positive case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchino E, Takada D, Mogami H, Matsubara T, Tsukamoto T, Yanagita M
  • 雑誌名: CEN Case Rep 巻: - 号: 1 ページ: 101-106
  • DOI: 10.1007/s13730-018-0304-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Automated Electronic Alert Systems for Acute Kidney Injury: Current Status and Future Perspectives. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchino E, Kondo N, Matsubara T, Yanagita M.
  • 雑誌名: Contrib Nephrol 巻: 189 ページ: 124-129
  • DOI: 10.1159/000452260
  • ISBN: 9783318059281, 9783318059298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of alpha-fluoro-beta-alanine and fluoro mono acetate in a patient with 5-fluorouracil-associated hyperammonemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Y, Funakoshi T, Horimatsu T, Miyamoto S, Matsubara T, Yanagita M, Nakagawa S, Yonezawa A, Matsubara K, Muto M.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 巻: 79 号: 3 ページ: 619-633
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3249-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal-limited vasculitis with elevated levels of multiple antibodies (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Yokoi H, Imamaki H, Uchino E, Sakai K, Matsubara T, Tsukamoto T, Minamiguchi S, Yanagita N
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: - 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1007/s13730-017-0248-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional Deletion of Smad1 Ameliorates Glomerular Injury in Progressive Glomerulonephritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Matsubara T, Abe H, Torikoshi K, Mima A, Iehara N, Fukatsu A, Kita T, Arai H, Doi T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 31216-31216
  • DOI: 10.1038/srep31216
  • NAID: 120006345067
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adjusting the 17β-Estradiol-to-Androgen Ratio Ameliorates Diabetic Nephropathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inada A, Inada O, Fujii NL, Nagafuchi S, Katsuta H, Yasunami Y, Matsubara T, Arai H, Fukatsu A, Nabeshima YI.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 27 号: 10 ページ: 3035-3050
  • DOI: 10.1681/asn.2015070741
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 慢性維持透析患者のがん治療薬標準化に向けた疫学および薬物モニタリングに関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄, 近藤尚哉, 柳田素子, 船越太郎, 堀松高博, 武藤 学, 福原俊一, 中川俊作, 松原和夫
  • 雑誌名: 日本透析医会雑誌 巻: 31 ページ: 402-407
• [雑誌論文] Onco－nephrology－透析患者の診療実態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄
  • 雑誌名: 日本透析医会雑誌 巻: 31 ページ: 420-421
• [雑誌論文] Cancer screening and treatment in patients with end-stage renal disease: remaining issues in the field of onco-nephrology (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Kitai, Takeshi Matsubara, Taro Funakoshi, Takahiro Horimatsu, Muto Manabu and Motoko Yanagita.
  • 雑誌名: Renal Replacement Therapy 巻: 2 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s41100-016-0046-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 悪性腫瘍に関連した腎障害について-臨床の立場から- (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 透析患者への抗がん剤投与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄、船越 太郎、柳田 素子
  • 学会等名: 第63会日本透析医学会学術集会
• [学会発表] 透析患者のがん診療実態調査 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄、近藤 尚哉、柳田 素子
  • 学会等名: 第63会日本透析医学会学術集会
• [学会発表] 慢性維持透析がん患者のErythropoiesis stimulating agents(ESA)低反応に関する検討～Japan CAncer and hemoDialYsis Cohort (J-CANDY-C)の解析結果報告～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄、近藤 尚哉、船越 太郎、堀松 高博、武藤 学、福原 俊一、柳田 素子
  • 学会等名: 第63会日本透析医学会学術集会
• [学会発表] CANCER DIAGNOSIS AND TREATMENT FOR PATIENTS UNDER HEMODIALYSIS; MULTICENTER SURVEILLANCE (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Matsubara, Naoya Kondo, Taro Funakoshi, Takahiro Horimatsu, Tatsuo Tsukamoto, Manabu Muto, Shunichi Fukuhara, Motoko Yanagita
  • 学会等名: 54th ERA-EDTA Congress, Madrid, Spain
  • 国際学会
• [学会発表] Management of anticancer therapy in patients under chronic dialysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Matsubara
  • 学会等名: International conference of OncoNephrology: an emerging field in medicine, Naples, Italy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 慢性維持透析患者のがん診療実態調査 Japan Cancer and hemoDialYsis Cohort(J-CANDY-C)の解析結果報告 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄, 近藤 尚哉, 船越 太郎, 堀松 高博, 福間 真悟, 福原 俊一, 武藤 学, 塚本 達雄, 柳田 素子
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術集会, 仙台
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性維持透析患者のがん診療実態調査 Japan CAncer and hemoDialYsis Cohort(J-CANDY-C)の解析結果報告 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄, 近藤 尚哉, 船越 太郎, 堀松 高博, 福間 真悟, 福原 俊一, 武藤 学, 塚本 達雄, 柳田 素子
  • 学会等名: 日本透析医学会学術集会, 横浜
  • 国際学会
• [学会発表] Cancer Diagnosis and Treatment for Patients under Hemodialysis; Multicenter Surveillance (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Matsubara, Tatsuo Tsukamoto, and Motoko Yanagita, on behalf of Japan Onco-nephrology consortium
  • 学会等名: American Society of Nephrology, Annual meeting
  • 発表場所: シカゴ
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム10, Onconephrology, 腎臓とがんの新領域, 慢性維持透析患者のがん診療実態調査 -Japan CAncer and hemoDialYsis Cohort (J-CANDY-C)- (2016)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄、船越太郎、堀松高博、福間真悟、武藤 学、福原 俊一、柳田 素子
  • 学会等名: 日本腎臓学会 東部学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer Diagnosis and Treatment for Patients under Hemodialysis; Multicenter Surveillance (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Matsubara, Taro Funakoshi, Naoya Kondo, Takahiro Horimatsu, Tatsuo Tsukamoto, Manabu Muto, Shunichi Fukuhara, and Motoko Yanagita, on behalf of Japan Onco-nephrology consortium
  • 学会等名: ISBP(International Society of Blood Purification)
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2016-09-08
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性維持透析患者のがん診療実態調査 -Japan CAncer and hemoDialYsis Cohort (J-CANDY-C)の解析結果報告- (2016)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄、近藤尚哉、西岡敬祐、船越太郎、堀松高博、福間真悟、武藤 学、福原 俊一、塚本達雄、柳田 素子
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 慢性維持透析患者のがん診療実態調査 Japan CAncer and hemoDialYsis Cohort (J-CANDY-C)の解析結果報告 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松原 雄、近藤尚哉、船越太郎、堀松高博、福間真悟、武藤 学、福原 俊一、柳田 素子
  • 学会等名: 日本透析学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-06-09
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 腎臓内科学
  • URL: http://www.kidney.kuhp.kyoto-u.ac.jp