新規遺伝子改変法によるメサンギウムの糸球体形成と糖尿病性腎症への系譜的役割の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09619
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 長井 幸二郎 徳島大学, 病院, 講師 (40542048)
• 研究分担者: 岸 誠司 徳島大学, 病院, 助教 (10519507) ; 冨永 辰也 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (80425446)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: メサンギウム細胞 / 糸球体硬化 / 細胞内シグナル伝達 / 糖尿病性腎症 / 慢性腎臓病 / 内科 / 発生・分化 / 糖尿病 / シグナル伝達

研究成果の概要

In vitroでは腎臓からより簡便に効率よくメサンギウム細胞を培養する方法を確立した。In vivoではメサンギウム細胞から目的とする遺伝子発現を欠失するマウスの作成法を確立した。そのマウスを利用してTSC1をメサンギウム細胞から欠失させ、mTOR経路を活性化することにより、メサンギウム細胞にて形質変化がおこることをin vivoにて世界で初めて証明できた。次に、糖尿病性腎症の発症進展に重要なサイトカインであるBMP-4やTGF-b1を糸球体で過剰発現させることにより、糖尿病性腎症に類似した病変ができることを示した。Wnt/b-catenin経路のメサンギウム細胞における役割を解析中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病性腎症を代表とする慢性腎臓病は透析導入原疾患であるとともに心血管系疾患のリスクが高く、対応が急務であるが、現存の治療法では明らかに不十分である。その進展増悪機構を理解するのに、主に慢性腎臓病の初期に病変がおこるメサンギウム細胞の役割解明は必須であるが、これまでその方法に乏しかった。今回の研究でin vitroにおいてはメサンギウム細胞の効率的な単離培養法が確立された。in vivoではメサンギウム細胞特異的な目標分子の役割をしらべるシステムを確立し、慢性腎臓病の原因の一つを同定することができた。よって新規治療法の確立に大きく寄与すると考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] Department of Pediatrics/University of Minnesota(米国)
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid suppresses bone morphogenetic protein 4 in mouse diabetic nephropathy through a unique retinoic acid response element (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Masanori、Tominaga Tatsuya、Fujita Yui、Koezuka Yasuhiko、Ichien Go、Murakami Taichi、Kishi Seiji、Yamamoto Keiichi、Abe Hideharu、Nagai Kojiro、Doi Toshio
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 316 号: 3 ページ: E418-E431
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00218.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urinary IgG4 and Smad1 are Specific Biomarkers for Renal Structural and Functional Changes in Early Stage of Diabetic Nephropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Doi T, Moriya T, Fujita Y, Minagawa N, Usami M, Sasaki T, Abe H, Kishi S, Murakami T, Ouchi M, Ichien G, Yamamoto K, Ikeda H, Koezuka Y, Takamatsu N, Shima K, Mauer M, Nagai K, Tominaga T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 67 号: 5 ページ: 986-993
  • DOI: 10.2337/db17-1043
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Interplay Between Smad1 and Smad3 Phosphorylation via AGE Regulates the Progression of Diabetic Nephropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono Hiroyuki、Abe Hideharu、Sakurai Akiko、Ochi Arisa、Tominaga Tatsuya、Tamaki Masanori、Kishi Seiji、Murakami Taichi、Nagai Kojiro、Kohashi Masayuki、Doi Toshio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10548-10548
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28439-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An adjustment in BMP4 function represents a treatment for diabetic nephropathy and podocyte injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yui、Tominaga Tatsuya、Abe Hideharu、Kangawa Yumi、Fukushima Naoshi、Ueda Otoya、Jishage Kou-ichi、Kishi Seiji、Murakami Taichi、Saga Yumiko、Kanwar Yashpal S.、Nagai Kojiro、Doi Toshio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 13011-13011
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31464-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Urinary Exosomal mRNA of WT1 as Diagnostic and Prognostic Biomarker for Diabetic Nephropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Hideharu、Sakurai Akiko、Ono Hiroyuki、Hayashi Sanae、Yoshimoto Sakiya、Ochi Arisa、Ueda Sayo、Nishimura Kenji、Shibata Eriko、Tamaki Masanori、Kishi Fumi、Kishi Seiji、Murakami Taichi、Nagai Kojiro、Doi Toshio
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 65 号: 3.4 ページ: 208-215
  • DOI: 10.2152/jmi.65.208
  • NAID: 130007495809
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mesangial cell mTORC1 activation results in mesangial expansion (2017)
  • 著者名/発表者名: Kojiro Nagai, Tatsuya Tominaga, Sayo Ueda, Eriko Shibata, Masanori Tamaki, Motokazu Matsuura, Seiji Kishi, Taichi Murakami, Tatsumi Moriya, Hideharu Abe, Toshio Doi
  • 雑誌名: Journal of American Society of Nephrology 巻: 28 号: 10 ページ: 2879-2885
  • DOI: 10.1681/asn.2016111196
  • 査読あり
• [学会発表] 成体腎疾患におけるメサンギウム細胞のin vivoでの機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長井 幸二郎
  • 学会等名: 第52回日本臨床腎移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] Mesangial Matrix Expansion Attenuated by All-Trans Retinoic Acid Through Direct Suppression of Bone Morphogenetic Protein 4 in Mouse Diabetic Nephropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Masanori Tamaki、Tatsuya Tominaga、Yui Fujita、Seiji Kishi、Taichi Murakami、Kojiro Nagai、Hideharu Abe、Toshio Doi
  • 学会等名: KIDNEY WEEK 2018 American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] メサンギウム細胞の機能解析によるCKD病態解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長井 幸二郎
  • 学会等名: 第48回日本腎臓学会西部学術大会
• [学会発表] Glomerulosclerosis Attenuated by Retinoic Acid through Bone Morphogenetic Protein 4 Suppression in Mice with Streptozotocin-Induced Diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Masanori Tamaki, Tatsuya Tominaga, Yui Fujita, Seiji Kishi, Taichi Murakami, Kojiro Nagai, Hideharu Abe, Toshio Doi
  • 学会等名: KIDNEY WEEK 2017 American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Palovarotene, Selective Retinoic Receptor-γ Agonist, Inhibited Both BMP4 and TGF-β Signaling Pathways in Diabetic Nephropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yui Fujita, Tatsuya Tominaga, Masanori Tamaki, Taichi Murakami, Seiji Kishi, Kojiro Nagai, Hideharu Abe, Toshio Doi
  • 学会等名: KIDNEY WEEK 2017 American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] レチノイン酸による糖尿病性糸球体硬化分子BMP4制御機構の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田蒔昌憲、冨永辰也、藤田結衣、松浦元一、岸誠司、村上太一、長井幸二郎、安部秀斉、土井俊夫
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] In vivo evidence of mTORC1-S6 kinase pathway involvement in the development of glomerulosclerosis in human IgA nephropathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojiro Nagai, Tatsuya Tominaga, Taichi Murakami, Eriko Shibata, Seiji Kishi, Motokazu Matsuura, Hideharu Abe, Toshio Doi
  • 学会等名: KIDNEY WEEK 2016 American Society of Nephrology
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] メサンギウム細胞のin vivoでの機能解析～mTOR経路の活性化は糸球体硬化を誘導する～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 長井 幸二郎、冨永 辰也、村上 太一、柴田 恵理子、岸 誠司、松浦 元一、安部 秀斉、土井 俊夫
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17
• [備考] 徳島大学 腎臓内科
  • URL: http://www.tokudai-kidney.jp/