腎臓における脂肪酸結合タンパク4の役割と臨床的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09621
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 田中 希尚 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (60533362)
• 研究分担者: 古橋 眞人 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20563852)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 脂肪酸結合タンパク4 / 糸球体障害 / 糸球体内皮細胞 / マクロファージ / 尿バイオマーカー / 脂肪酸結合タンパク４ / 糸球体内皮細胞障害 / 脂肪酸結合タンパク / 腎病理

研究成果の概要

腎生検組織を用いた検討で障害された糸球体にて脂肪酸結合タンパク4(FABP4)が新規発現し、その局在は糸球体内皮細胞にあることを確認した。また健常人では尿中FABP4排泄量が尿中アルブミン量および経時的な腎機能の低下度と関連し、腎生検症例では尿中FABP4排泄量が腎機能と有意な負の相関、尿タンパク量と有意な正の相関を示すことを確認した。更にマウスを用いた検討により、障害された動脈内皮細胞においてFABP4が新規発現および分泌することを確認し、腎炎モデルおよび糖尿病モデルではFABP4が糸球体内皮細胞に新規発現していることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって早期糸球体障害マーカーとしての尿中FABP4排泄量の有用性が明らかにされ、今後臨床応用されることにより慢性腎臓病の発症早期からの治療介入が可能となり得る。また腎疾患では腎生検組織をFABP4で免疫染色することにより、予後の推定や治療反応性の推測が可能になり得る。今後さらにFABP4が糸球体係蹄内細胞増殖や糸球体上皮細胞の形態保持などに与える影響を分子生物学的メカニズムまで掘り下げて検討することにより、腎機能増悪や尿タンパク出現の機序の一端を解明される可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Plasma Xanthine Oxidoreductase Activity as a Novel Biomarker of Metabolic Disorders in a General Population (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Matsumoto M, Tanaka M, Moniwa N, Murase T, Nakamura T, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 7 ページ: 1892-1899
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0082
  • NAID: 130007410626
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2018-06-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating Fatty Acid-Binding Protein 4 Concentration Predicts the Progression of Carotid Atherosclerosis in a General Population Without Medication (2018)
  • 著者名/発表者名: Masato Furuhashi, Satoshi Yuda, Atsuko Muranaka, Mina Kawamukai, Megumi Matsumoto, Marenao Tanaka, Norihito Moniwa, Hirofumi Ohnishi, Shigeyuki Saitoh, Kazuaki Shimamoto, Tetsuji Miura
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 4 ページ: 1121-1129
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1295
  • NAID: 130006528585
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unexpected high plasma xanthine oxidoreductase activity in female subjects with low levels of uric acid (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Mori K, Tanaka M, Maeda T, Matsumoto M, Murase T, Nakamura T, Koyama M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 11 ページ: 1083-1092
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0127
  • NAID: 130007537274
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Independent links between plasma xanthine oxidoreductase activity and levels of adipokines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Matsumoto M, Murase T, Nakamura T, Higashiura Y, Koyama M, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1059-1067
  • DOI: 10.1111/jdi.12982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum FABP5 concentration is a potential biomarker for residual risk of atherosclerosis in relation to cholesterol efflux from macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ogura M, Matsumoto M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Omori A, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Harada-Shiba M, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 217-217
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00177-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ectopic Fatty Acid-Binding Protein 4 Expression in the Vascular Endothelium is Involved in Neointima Formation After Vascular Injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Fuseya Takahiro, Furuhashi Masato, Matsumoto Megumi, Watanabe Yuki, Hoshina Kyoko, Mita Tomohiro, Ishimura Shutaro, Tanaka Marenao, Miura Tetsuji
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 6 号: 9
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006377
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of the Number of Anti-Thrombosis Agents in Hemodialysis Patients: BOREAS-HD2 Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Marenao、Moniwa Norihito、Ohnishi Hirofumi、Yamashita Tomohisa、Koyama Masayuki、Gocho Yufu、Nishizawa Keitaro、Kimura Yukishige、Sugawara Hirohito、Murakami Sayaka、Okazaki Yusuke、Furuhashi Masato、Yoshida Hideaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Kidney Blood Press Res 巻: 42 号: 3 ページ: 553-564
  • DOI: 10.1159/000480487
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Crescentic Glomerulonephritis Complicated with Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis Syndrome and ANCA-Associated Vasculitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Marenao、Moniwa Norihito、Mita Tomohiro、Tobisawa Toshiyuki、Matsumoto Tamaki、Mochizuki Atsushi、Yamashita Tomohisa、Yano Toshiyuki、Furuhashi Masato、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Case Rep Nephrol Dial 巻: 7 号: 3 ページ: 144-153
  • DOI: 10.1159/000484476
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptome and metabolome analyses in exogenous FABP4- and FABP5-treated adipose-derived stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Furuhashi M, Sugaya T, Oikawa T, Matsumoto M, Funahashi Y, Matsukawa N, Gotoh M, Miura T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 12 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167825
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Independent link between levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and FABP4 in a general population without medication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Omori A, Matsumoto M, Kataoka Y, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Am J Cardiol 巻: 118 号: 2 ページ: 198-203
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2016.04.037
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Local production of fatty acid-binding protein 4 in epicardial/perivascular fat and macrophages is linked to coronary atherosclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Fuseya T, Murata M, Hoshina K, Ishimura S, Mita T, Watanabe Y, Omori A, Matsumoto M, Sugaya T, Oikawa T, Nishida J, Kokubu N, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida H, Sawada N, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 36 号: 5 ページ: 825-834
  • DOI: 10.1161/atvbaha.116.307225
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduction of circulating FABP4 level by treatment with omega-3 fatty acid ethyl esters. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Hiramitsu S, Mita T, Omori A, Fuseya T, Ishimura S, Watanabe Y, Hoshina K, Matsumoto M, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida H, Ishii J, Miura T.
  • 雑誌名: Lipids Health Dis 巻: 15 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1186/s12944-016-0177-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of use of angiotensin II receptor blocker on all-cause mortality in hemodialysis patients: prospective cohort study using a propensity-score analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yamashita T, Koyama M, Moniwa N, Ohno K, Mitsumata K, Itoh T, Furuhashi M, Ohnishi H, Yoshida H, Tsuchihashi K, Miura T; BOREAS HD study Investigators.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 20 号: 3 ページ: 469-478
  • DOI: 10.1007/s10157-015-1182-3
  • 査読あり
• [学会発表] Ectopic Expression of Fatty Acid-Binding Protein 4 in the Vascular Endothelium is Involved in Neointima Formation After Vascular Injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Fuseya T, Mita T, Ishimura S, Tanaka M, Miura T.
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 糖尿病や検尿異常のない場合もLDLコレステロール高値はCKDの危険因子となる (2018)
  • 著者名/発表者名: 長南新太,山下智久,大西浩文,塙なぎさ,田中希尚,茂庭仁人,古橋眞人,三浦哲嗣
  • 学会等名: 第115回 日本内科学会総会
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク4 (FABP4) 濃度は動脈硬化進展度の予測因子である (2018)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人,湯田 聡,村中敦子,川向美奈,松本めぐみ,田中希尚,茂庭仁人,大西浩文,斎藤重幸,三浦哲嗣
  • 学会等名: 第61回 日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 一般住民における尿酸低値例での血漿キサンチン酸化還元酵素(XOR)活性の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 和真,古橋眞人,田中希尚,村瀬貴代,中村敬志,前田卓人,大西浩文,三浦哲嗣
  • 学会等名: 第61回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎疾患症例における尿FABP4排泄量の臨床的意義：腎生検例を用いた検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中希尚,古橋眞人,松本めぐみ,山下智久,茂庭仁人,後町結,前田卓人,滝沢英毅,三浦哲嗣
  • 学会等名: 第61回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Ectopic Expression of FABP4 in the Vascular Endothelium is Involved in Neointima Formation After Vascular Injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Fuseya T, Mita T, Ishimura S, Tanaka M, Miura T
  • 学会等名: 第66回 日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] キサンチン酸化還元酵素 (XOR) 活性とアディポカインとの関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東浦幸村,古橋眞人,松本めぐみ,小山雅之,田中希尚,茂庭仁人,村瀬貴代,中村敬志,大西浩文,斎藤重幸,島本和明,三浦哲嗣.
  • 学会等名: 第41回 日本高血圧学会総会
• [学会発表] 腎疾患症例における尿FABP4排泄量の臨床的意義:腎生検例を用いた検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中希尚、古橋眞人、松本めぐみ、山下智久、茂庭仁人、三浦哲嗣、後町結、前田卓人、滝沢英毅
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Serum FABP5 is a Potential Biomarker for Residual Risk of Atherosclerosis in Relation to Cholesterol Efflux from Macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ogura M, Matsumoto M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Harada-Shiba M, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会
• [学会発表] シンポジウム「慢性腎臓病研究の進歩から見えてきた高血圧成因」慢性腎臓病の新規治療ターゲットとしての異所性FABP4の発現の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、田中希尚、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会
• [学会発表] SGLT2阻害薬カナグリフロジン投与による脂肪酸結合タンパク4(FABP4)濃度の経時的変化とその因子の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、松本めぐみ、平光伸也、田中希尚、茂庭仁人、石井潤一、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Serum FABP4 concentration is independently associated with atherosclerosis in a general population without medication. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Matsumoto M, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会
• [学会発表] 血液透析患者への抗血小板剤投与の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中希尚、茂庭仁人、山下智久、古橋眞人、三浦哲嗣、小山雅之
  • 学会等名: 第62回日本透析医学会
• [学会発表] ベバシズマブにより糸球体内皮細胞障害と高度タンパク尿を呈し薬剤中止とARBにて軽快した一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村幸滋、山下智久、田中希尚、茂庭仁人、古橋眞人、三浦哲嗣、小川弥生
  • 学会等名: 第47回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] Ectopic FABP4 expression in the vascular endothelium is involved in neointima formation after vascular injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Fuseya T, Matsumoto M, Mita T, Ishimura S, Tanaka M, Moniwa N, Miura T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Circulating FABP4 Concentration Predicts the Progression of Carotid Atherosclerosis in a General Population Without Medication. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Matsumoto M, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T
  • 学会等名: American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] PTTMA (Posttransplantation thrombotic microangiopathy) の二例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安部功記、山下智久、田中希尚、茂庭仁人、古橋眞人、三浦哲嗣
  • 学会等名: 日本腎臓学会東部大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] 造影剤腎症、薬剤性急性間質性腎炎との鑑別に難渋したコレステロール塞栓症の一例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西沢慶太郎、山下智久、田中希尚、茂庭仁人、古橋眞人、野口寛子、三浦哲嗣
  • 学会等名: 日本腎臓学会東部大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] 心房細動合併血液透析患者への複数抗血小板剤投与は出血と死亡のリスクを増大する (2016)
  • 著者名/発表者名: 安部功記、田中希尚、茂庭仁人、山下智久、小山雅之、瀬野 結、井垣勇祐、古橋眞人、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 血液透析患者への複数抗血栓剤投与の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 瀬野 結、田中希尚、茂庭仁人、山下智久、小山雅之、西沢慶太郎、水野雅司、古橋眞人、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 日本透析医学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-06-10