非翻訳リピート伸長による脊髄小脳失調症の病態解明と治療開発

• 研究課題/領域番号: 16K09665
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 池田 佳生 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00282400)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 脊髄小脳変性症 / 脊髄小脳失調症 / マイクロサテライトリピート / リピート伸長変異 / siRNA / SCA36 / マイクロサテライト・リピート / RNA foci / RAN translation / SCA8 / 病態修飾治療

研究成果の概要

非翻訳領域に存在するGGCCTGリピート伸長変異を原因遺伝子変異とする疾患である脊髄小脳失調症36型(SCA36)を対象として培養細胞モデルを作成した。同モデルは伸長した(GGCCUG)exp転写物由来のRNA fociやrepeat-associated non-ATG translation(RANT）由来蛋白を形成し、細胞死を誘導することを確認した。転写伸長因子であるyeast Spt4/Spt5 orthologuesに対するsiRNAをSCA36培養細胞モデルに作用させたところ、(GGCCUG)exp転写物の発現抑制を介して細胞毒性も減少させることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脊髄小脳失調症36型(SCA36)の病態を再現する培養細胞モデルを確立し、これを用いてSpt4/Spt5に対するsiRNAによる細胞毒性減少効果を明らかにした。本研究による成果はSCA36に対する治療法を今後開発する上での重要な基礎データになると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of the yeast elongation factor Spt4 ortholog reduces expanded SCA36 GGCCUG repeat aggregation and cytotoxicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuta Natsumi、Tsukagoshi Setsuki、Hirayanagi Kimitoshi、Ikeda Yoshio
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1711 ページ: 29-40
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2018.12.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Putaminal iron deposition precedes MSA-P onset by 2 years (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Yutaro、Shibata Makoto、Hirayanagi Kimitoshi、Nagashima Kazuaki、Mihara Ban、Ikeda Yoshio
  • 雑誌名: Neurology 巻: 90 号: 23 ページ: 1071-1072
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000005637
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in bassoon in individuals with familial and sporadic progressive supranuclear palsy-like syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, Miki Y, Takahashi H, Tanikawa S, Shirai S, Takahashi I, Kimura M, Hama Y, Matsushima M, Fujioka S, Kano T, Watanabe M, Nakagawa S, Kunieda Y, Ikeda Y, Hasegawa M, Nishihara H, Ohtsuka T, Tanaka S, Tsuboi Y, Hatakeyama S, Wakabayashi K, Sasaki H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 819-819
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19198-0
  • NAID: 120006377499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response to the letter to the editor regarding an article “Bilateral striatal necrosis caused by a founder mitochondrial 14459G>A mutation in two independent Japanese families” (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirayanagi Kimitoshi、Ikeda Yoshio
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 380 ページ: 283-284
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bilateral striatal necrosis caused by a founder mitochondrial 14459G > A mutation in two independent Japanese families (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirayanagi Kimitoshi、Okamoto Yuji、Takai Eriko、Ishizawa Kunihiko、Makioka Kouki、Fujita Yukio、Kaneko Yuka、Tanaka Makoto、Takashima Hiroshi、Ikeda Yoshio
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 378 ページ: 177-181
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.05.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel GBE1 mutation in a Japanese family with adult polyglucosan body disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Harigaya, Takashi Matsukawa, Yukio Fujita, Kazuyuki Mizushima,Hiroyuki Ishiura, Jun Mitsui, Shinichi Morishita, Mikio Shoji, Yoshio Ikeda, and Shoji Tsuji.
  • 雑誌名: Neurol Genet 巻: 3 号: 2
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of novel SNORD118 mutations in seven patients with leukoencephalopathy with brain calcifications and cysts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwama K, Mizuguchi T, Takanashi JI, Shibayama H, Shichiji M, Ito S, Oguni H, Yamamoto T, Sekine A, Nagamine S, Ikeda Y, Nishida H, Kumada S, Yoshida T, Awaya T, Tanaka R, Chikuchi R, Niwa H, Oka YI, Miyatake S, Nakashima M, Takata A, Miyake N, Ito S, Saitsu H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: - 号: 2 ページ: 180-187
  • DOI: 10.1111/cge.12991
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An analysis of prognostic factors after percutaneous endoscopic gastronomy palcement in Japansese patients with amyotrophic lateral sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagashima K, Furuta N, Makioka K, Fujita Y, Ikeda M, Ikeda Y
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 376 ページ: 202-205
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.03.029
  • 査読あり
• [図書] 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日本神経学会、「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン」作成委員会
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524246175
• [図書] 人体の細胞生物学 : カラー図解 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂井 建雄、石崎 泰樹
  • 総ページ数: 271
  • 出版者: 日本医事新報社
  • ISBN: 9784784932320
• [図書] Annual Review 神経 2018：遺伝性脊髄小脳変性症分子病態の最新トピックス. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田佳生
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 研究紹介：脊髄小脳変性症の分子病態解明と治療開発研究
  • URL: http://neurology.dept.med.gunma-u.ac.jp/class/kenkyu%20shokai%20yoshio%20ikeda.html