多系統萎縮症の病態解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K09672
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山門 穂高 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10378771)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 多系統萎縮症 / 脳神経疾患

研究成果の概要

多系統萎縮症（MSA）はαシヌクレイン（αsyn）の蓄積を主徴とするが、オリゴデンドロサイト（ODC）特異的なαsyn蓄積の原因は全く不明であり、現在有効な治療法もない。最近、MSA脳抽出液の接種により、蓄積したαsynは神経細胞に伝播することが証明されたが、ODC特異的な伝播メカニズムは不明のままであった。本研究において、MSA脳から抽出したエクソソーム内に凝集αsynが存在し、マウスODCに伝播しうることが示唆された。これにより、MSAにおけるODC特異的なαsyn伝播の一部はエクソソームが関与することが示され、これを標的としたαシヌクレイノパチーの治療法の可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多系統萎縮症（MSA）はαシヌクレイン（αsyn）の蓄積を主徴とするが、オリゴデンドロサイト（ODC）特異的なαsyn蓄積の原因は全く不明であり、現在有効な治療法もない。最近、MSA脳抽出液の接種により、蓄積したαsynは神経細胞に伝播することが証明されたが、ODC特異的な伝播メカニズムは不明であった。本研究において、MSA脳から抽出したエクソソーム内に凝集αsynが存在し、マウスODCに伝播しうることが示唆された。これにより、MSAにおけるODC特異的なαsyn伝播の一部はエクソソームが関与することが示され、これを標的としたαシヌクレイノパチーの治療法の可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Animal Model for Prodromal Parkinson’s Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Tomoyuki、Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 6 ページ: 1961-1961
  • DOI: 10.3390/ijms21061961
  • NAID: 120006844881
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insights into the pathogenesis of multiple system atrophy: focus on glial cytoplasmic inclusions (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaji Seiji、Maki Takakuni、Ishimoto Tomoyuki、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Translational Neurodegeneration 巻: 9 号: 1 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1186/s40035-020-0185-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced Enhancement of Memory for Faces Encoded by Semantic and Socioemotional Processes in Patients with Parkinson's Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Park P., Yamakado H., Takahashi R., Dote S., Ubukata S., Murai T., Tsukiura T.
  • 雑誌名: Journal of the International Neuropsychological Society (JINS) 巻: 26 号: 4 ページ: 418-429
  • DOI: 10.1017/s1355617719001280
  • 査読あり
• [雑誌論文] a-Synuclein BAC transgenic mice exhibit RBD-like behaviour and hyposmia:a prodromal Parkinson’s disease model (2020)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Ikuno M, Hondo M, Parajuli LK, Taguchi K, Ueda J, Sawamura M, Okuda S, Nakanishi E, Hara J, Uemura N, Hatanaka Y, Ayaki T, Matsuzawa S, Tanaka M, El-Agnaf OMA, Koike M, Yanagisawa M, Uemura MT, Yamakado H, Takahashi R
  • 雑誌名: BRAIN 巻: 143 号: 1 ページ: 249-265
  • DOI: 10.1093/brain/awz380
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Limited spread of pathology within the brainstem of α-synuclein BAC transgenic mice inoculated with preformed fibrils into the gastrointestinal tract. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uemura N, Yagi H, Uemura MT, Yamakado H, Takahashi R.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 716 ページ: 134651-134651
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.134651
  • 査読あり
• [雑誌論文] TPPP/p25α Is an old and new therapeutic target in multiple system atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto Tomoyuki、Yamakado Hodaka
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 号: 12 ページ: 1817-1817
  • DOI: 10.1002/mds.27912
• [雑誌論文] Thigh muscle MRI findings in myopathy associated with anti‐mitochondrial antibody (2019)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama Sumio、Ueda Sakiho、Nakashima Ran、Yamakado Hodaka、Sakato Yusuke、Yamashita Hirofumi、Sawamoto Nobukatsu、Fujimoto Ryota、Nishino Ichizo、Urushitani Makoto、Mimori Tsuneyo、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Muscle & Nerve 巻: 61 号: 1 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1002/mus.26731
  • 査読あり
• [雑誌論文] GBA haploinsufficiency accelerates alpha-synuclein pathology with altered lipid metabolism in a prodromal model of Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Akiyama Hisako、Parajuli Laxmi Kumar、Taguchi Katsutoshi、Hara Junko、Uemura Norihito、Hatanaka Yusuke、Higaki Katsumi、Ohno Kousaku、Tanaka Masaki、Koike Masato、Hirabayashi Yoshio、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1894-1904
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Amyotrophic Lateral Sclerosis after Receiving the Human Papilloma Virus Vaccine: A Case Report of a 15-year-old Girl (2018)
  • 著者名/発表者名: Hikiami Ryota、Yamakado Hodaka、Tatsumi Shinsui、Ayaki Takashi、Hashi Yuichiro、Yamashita Hirofumi、Sawamoto Nobukatsu、Tsuji Teruyuki、Urushitani Makoto、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 13 ページ: 1917-1919
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0285-17
  • NAID: 130007387154
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homozygous 31 trinucleotide repeats in the SCA2 allele are pathogenic for cerebellar ataxia (2018)
  • 著者名/発表者名: Tojima Maya、Murakami Gaku、Hikawa Rie、Yamakado Hodaka、Yamashita Hirofumi、Takahashi Ryosuke、Matsui Masaru
  • 雑誌名: Neurology Genetics 巻: 4 号: 6
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ischemic Fasciitis of the Left Buttock in a 40-Year-Old Woman with Beta-Propeller Protein-Associated Neurodegeneration (BPAN) (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Akio、Arai Ryuzo、Okamoto Takeshi、Yamada Yosuke、Yamakado Hodaka、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: American Journal of Case Reports 巻: 19 ページ: 1249-1252
  • DOI: 10.12659/ajcr.911300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ser46-Phosphorylated MARCKS Is a Marker of Neurite Degeneration at the Pre-aggregation Stage in PD/DLB Pathology (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Kyota、Homma Hidenori、Kondo Kanoh、Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Tagawa Kazuhiko、Murayama Shigeo、Takahashi Ryosuke、Okazawa Hitoshi
  • 雑誌名: eneuro 巻: 5 号: 4 ページ: 0217-18
  • DOI: 10.1523/eneuro.0217-18.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunotherapy targeting toll-like receptor 2 alleviates neurodegeneration in models of synucleinopathy by modulating α-synuclein transmission and neuroinflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kim Changyoun、Spencer Brian、Rockenstein Edward、Yamakado Hodaka、Mante Michael、Adame Anthony、Fields Jerel Adam、Masliah Deborah、Iba Michiyo、Lee He-Jin、Rissman Robert A.、Lee Seung-Jae、Masliah Eliezer
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 13 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s13024-018-0276-2
• [雑誌論文] Inoculation of α-synuclein preformed fibrils into the mouse gastrointestinal tract induces Lewy body-like aggregates in the brainstem via the vagus nerve (2018)
  • 著者名/発表者名: Uemura Norihito、Yagi Hisashi、Uemura Maiko T.、Hatanaka Yusuke、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 13 号: 1 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1186/s13024-018-0257-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Idiopathic Parkinson's disease patient-derived induced pluripotent stem cells function as midbrain dopaminergic neurons in rodent brains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi T, Morizane A, Doi D, Okita K, Nakagawa M, Yamakado H, Inoue H, Takahashi R, Takahashi J.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: ー 号: 9 ページ: 1829-1837
  • DOI: 10.1002/jnr.24014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zonisamide inhibits monoamine oxidase and enhances motor performance and social activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Uemura Maiko T.、Asano Takeshi、Hikawa Rie、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 124 ページ: 25-32
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.05.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Altered awareness of action in Parkinson’s disease: evaluations by explicit and implicit measures (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito Naho、Takahata Keisuke、Yamakado Hodaka、Sawamoto Nobukatsu、Saito Satoshi、Takahashi Ryosuke、Murai Toshiya、Takahashi Hidehiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8019-8019
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08482-0
  • NAID: 120006366778
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular internalization of alpha-synuclein aggregates by cell surface heparan sulfate depends on aggregate conformation and cell type (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihse Elisabet、Yamakado Hodaka、van Wijk Xander M.、Lawrence Roger、Esko Jeffrey D.、Masliah Eliezer
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 9008-9008
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08720-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnostic utility of FDG-PET in neurolymphomatosis: report of five cases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Yamakado H, Kitano T, Kitamura A, Yamashita H, Miyamoto M, Hitomi T, Okada T, Nakamoto Y, Sawamoto N, Takaori-Kondo A, Takahashi R.
  • 雑誌名: J Neurol. 巻: 263 号: 9 ページ: 1719-26
  • DOI: 10.1007/s00415-016-8190-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Savant症候群が特徴的であった成人発症のニーマン・ピック病C型variant biochemical phenotypeの1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamatani M, Jingami N, Uemura K, Nakasone N, Kinoshita H, Yamakado H, Ninomiya H, Takahashi R.
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 56 号: 6 ページ: 424-429
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-000846
  • NAID: 130005158851
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり
• [学会発表] パーキンソン病の前駆期症状を呈するマウスモデルの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山門穂高
  • 学会等名: 日本自律神経学会
• [学会発表] Prodromal PD mice model (2019)
  • 著者名/発表者名: 山門穂高
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] α-シヌクレイン凝集抑制治療は、 疾患修飾治療になりうるか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 山門穂高
  • 学会等名: MDSJ2019
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞内環境がαsynuclein fibrilの二次構造とseed形成能に及ぼす影響について (2018)
  • 著者名/発表者名: 山門穂高、高橋良輔
  • 学会等名: 日本神経学会
• [学会発表] Prodromal PD mice model (2018)
  • 著者名/発表者名: 山門穂高
  • 学会等名: MDSJ2018
  • 招待講演
• [学会発表] Creative thinking and personality trait in Parkinson's disease (2016)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 菜穂、生方 志浦、齊藤 聡、山門 穂高、澤本 伸克、高橋 良輔、村井 俊哉、高橋 英彦
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Pathological role of GBA2 in GBA1-deficient neuronopathic Gaucher's disease model of medaka (2016)
  • 著者名/発表者名: 中西 悦郎、上村 紀仁、秋山 央子、木下 政人、山門 穂高 、武田 俊一、平林 義雄、高橋 良輔
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Creating mice models for sporadic Parkinson's disease based on its genetic risk factors. (2016)
  • 著者名/発表者名: 生野 真嗣、山門 穂高、高橋 良輔
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: パシフィコ横浜