封入体筋炎の治療戦略を切り拓くための新たなモデルマウスの開発と治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 16K09674
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 山下 賢 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20457592)
• 研究協力者: 安東 由喜雄 ; 竹田 直樹 ; 俵 望 ; 道鬼 つかさ ; 松尾 圭将
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 封入体筋炎 / TDP-43 / Tubular aggregate / NT5C1A / ミトコンドリア / 小胞体ストレス / IL-6 / 脳神経疾患 / 神経科学

研究成果の概要

封入体筋炎（IBM）は難治性炎症性筋疾患であるが、その病態は不明である。本研究では患者骨格筋内へのTDP-43蓄積に着目し、骨格筋特異的TDP-43発現マウスを作製し、IBM患者に類似の臨床病理学的変化を評価し、筋変性の病態を解明した。本マウスでは筋逸脱酵素上昇とTubular aggregate形成、TDP-43の筋線維内凝集を認めた。変性筋のプロテオミクス解析では、Ca恒常性を制御するSR/ER局在蛋白やNT5C1Aが検出された。骨格筋内TDP-43発現はCa恒常性を傷害し、一次的に筋毒性を発揮する。またTDP-43とNT5C1Aは相互作用を示し、自己抗体の産生を介して炎症機序を惹起する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

封入体筋炎（IBM）は高齢者に好発する筋疾患であり、加齢に伴って起こる筋症＝サルコぺニアのモデルとなる点でも今後注目すべき疾患である。本疾患の骨格筋では、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患に共通してTDP-43が沈着しており、TDP-43プロテイノパチーの一型でもある。本マウスを用いて、TDP-43の筋線維内凝集を抑制する低分子化合物スクリーニングシステムを構築し、IBMの根治的治療法を探索することは、高齢者の運動機能を著しく低下させるサルコぺニアやALSなどの神経変性疾患の治療法開発に展開可能であると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Washington University(米国)
• [雑誌論文] Assessment of oropharyngeal swallowing dysfunction in myasthenia gravis patients presenting with difficulty in swallowing (2019)
  • 著者名/発表者名: Kumai Yoshihiko、Miyamoto Takumi、Matsubara Keigo、Samejima Yasuhiro、Yamashita Satoshi、Ando Yukio、Orita Yorihisa
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 46 号: 3 ページ: 390-396
  • DOI: 10.1016/j.anl.2018.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of major earthquakes on Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurisaki Ryoichi、Ueyama Hidetsugu、Maeda Yasushi、Sakamoto Tetsuro、Nakahara Keiichi、Nakane Shunya、Yamashita Satoshi、Ando Yukio
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neuroscience 巻: 61 ページ: 130-135
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2018.10.107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial localization of PABPN1 in oculopharyngeal muscular dystrophy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Doki, Satoshi Yamashita, Fan-Yan Wei, Kentaro Hara, Takahiro Yamamoto, Ziwei Zhang, Xiao Zhang, Nozomu Tawara, Hirotake Hino, Eiichiro Uyama, Takashi Kurashige, Hirofumi Maruyama, Kazuhito Tomizawa, Yukio Ando.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1728-1740
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0243-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 増大特集 Antibody Update 2018 封入体筋炎と自己抗体 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下 賢、安東 由喜雄
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 70 号: 4 ページ: 449-457
  • DOI: 10.11477/mf.1416201017
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2018-04-01
• [雑誌論文] Muscle-dominant wild-type TDP-43 expression induces myopathological changes featuring tubular aggregates and TDP-43-positive inclusions (2018)
  • 著者名/発表者名: Tawara Nozomu、Yamashita Satoshi、Kawakami Kensuke、Kurashige Takashi、Zhang Ziwei、Tasaki Masayoshi、Yamamoto Yasuhiro、Nishikami Tomo、Doki Tsukasa、Zhang Xiao、Matsuo Yoshimasa、Kimura En、Tawara Akie、Maeda Yasushi、Hauschka Stephen D.、Maruyama Hirofumi、Ando Yukio
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 309 ページ: 169-180
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2018.08.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term effects of edaravone on survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Masamitsu、Yamashita Satoshi、Ueyama Hidetsugu、Ishizaki Masatoshi、Maeda Yasushi、Ando Yukio
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 11 ページ: 11-14
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2018.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tongue strength in patients with subacute myelo-optico-neuropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Satoshi、Nakama Tatsuya、Ueda Mitsuharu、Honda Shoji、Kimura En、Konagaya Masaaki、Ando Yukio
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neuroscience 巻: 47 ページ: 84-88
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2017.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrotendinous xanthomatosis presenting with extensive cerebral cortex symptoms: A case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Mukaino Akihiro、Tsuda Mayumi、Yamashita Satoshi、Kosaka Takayuki、Wada Kuniyasu、Ando Yukio
  • 雑誌名: Clinical Neurology and Neurosurgery 巻: 174 ページ: 217-219
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2018.09.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of cN1A Autoantibodies by Cell-Based Immunofluorescence Cytochemistry (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Satoshi、Tawara Nozomu
  • 雑誌名: Methods Mol. Biol. 巻: - ページ: 89-94
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8949-2_7
  • ISBN: 9781493989485, 9781493989492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of skinfold thickness measurement in non-ambulatory patients with Duchenne muscular dystrophy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki M, Kedoin C, Ueyama H, Maeda Y, Yamashita S, Ando Y.
  • 雑誌名: Neuromuscul Disord. 巻: 27 号: 1 ページ: 24-28
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2016.09.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of thymectomy for thymic atrophy in myasthenia gravis: A retrospective study on 93 patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakahara K, Nakane S, Nakajima M, Yamashita S, Mori T, Ando Y.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 305 ページ: 182-185
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2017.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathomechanisms of anti-cytosolic 5'-nucleotidase 1A autoantibodies in sporadic inclusion body myositis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tawara N, Yamashita S, Zhang X, Korogi M, Zhang Z, Doki T, Matsuo Y, Nakane S, Maeda Y, Sugie K, Suzuki N, Aoki M, Ando Y.
  • 雑誌名: Ann Neurol. 巻: 81 号: 4 ページ: 512-525
  • DOI: 10.1002/ana.24919
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hemiatrophy of the Tongue with Contralateral Hemiparesis in a Patient with Multifocal Acquired Demyelinating Sensory and Motor Neuropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikenoshita Susumu、Yamashita Satoshi、Sakamoto Tetsuro、Misumi Yohei、Ando Yukio
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neurology 巻: 13 号: 4 ページ: 422-422
  • DOI: 10.3988/jcn.2017.13.4.422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-NT5C1A autoantibodies for the diagnosis and study of the pathogenesis of sporadic inclusion body myositis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Satoshi、Tawara Nozomu、Ando Yukio
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: 8 号: 4 ページ: 292-301
  • DOI: 10.1111/cen3.12420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter questionnaire survey for sporadic inclusion body myositis in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Mori-Yoshimura M, Yamashita S, Nakano S, Murata KY, Inamori Y, Matsui N, Kimura E, Kusaka H, Kondo T, Higuchi I, Kaji R, Tateyama M, Izumi R, Ono H, Kato M, Warita H, Takahashi T, Nishino I, Aoki M.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis. 巻: 11 号: 1 ページ: 146-146
  • DOI: 10.1186/s13023-016-0524-x
  • NAID: 120006937646
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thomsen disease associated with ptosis and abnormal MR findings (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Yamashita S, Kato M, Masuda T, Takamatsu K, Kumamoto T, Sasaki R, Ando Y
  • 雑誌名: Neuromuscl Disord 巻: 26 号: 11 ページ: 805-808
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2016.08.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hereditary amyloidosis with cardiomyopathy caused by the novel variant transthyretin A36D. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Ueda M, Saga N, Nanto K, Tasaki M, Masuda T, Misumi Y, Oda S, Fujimoto A, Amano T, Takamatsu K, Yamashita S, Obayashi K, Matsui H, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: in press 号: 3 ページ: 207-208
  • DOI: 10.1080/13506129.2016.1202228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lateral asymmetry and spatial difference of iron deposition in the substantia nigra of patients with Parkinson disease measured with quantitative susceptibility mapping (2016)
  • 著者名/発表者名: Azuma M, Hirai T, Yamada K, Yamashita S, Ando Y, Tateishi M, Iryo Y, Yoneda T, Kitasima M, Wang Y, Yamashita Y
  • 雑誌名: Am. J. Neuroradiol 巻: 0 号: 5 ページ: 1-7
  • DOI: 10.3174/ajnr.a4645
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long-term outcome of patients with hereditary transthyretin V30M amyloidosis with polyneuropathy after liver transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura K, Yamashita T, Masuda T, Misumi Y, Ueda A, Ueda M, Obayashi K, Jono H, Yamashita S, Inomata Y, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 23 号: 1 ページ: 39-45
  • DOI: 10.3109/13506129.2015.1123149
  • 査読あり
• [雑誌論文] CMAP decrement as a potential diagnostic marker for ALS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Yamashita S, Nakajima M, Hori H, Tawara A, Matsuo Y, Misumi Y, Ando Y.
  • 雑誌名: Acta Neurol Scand. 巻: 134 号: 1 ページ: 49-53
  • DOI: 10.1111/ane.12510
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Clinical differences between sporadic inclusion body myositis with and without intramuscular amyloid-like deposits. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S., Ikeda T., Tawara N., Zhang X., Doki T., Matsuo Y., Zhang Z., Hara K., Ando Y.
  • 学会等名: The XVI International Symposium on Amyloidosis
  • 国際学会
• [学会発表] Intramyofiber amyloid deposits of transgenic mice overexpressing mutant Matrin 3 are involved in the pathogenesis of Vocal Cord Pharyngeal Distal Myopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara K., Yamashita S., Zhang X., Tawara N., Doki T., Zhang Z., Matsuo Y., Nagai M., Ando Y.
  • 学会等名: The XVI International Symposium on Amyloidosis
  • 国際学会
• [学会発表] 封入体筋炎 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下 賢
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical characteristics of sporadic inclusion body myositis with anti-NT5C1A antibodies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S., Tawara N., Ikeda T., Zhang X., Doki T., Matsuo Y., Zhang Z., Hara K., Ando Y.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] Generation of novel active immunization model of sporadic inclusion body myositis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tawara N., Yamashita S., Zhang Z., Zhang X., Hara K., Doki T., Matsuo Y., Nakane S., Ando Y.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] Overexpression of mutant MATR3 recapitulates clinicopathological features of VCPDM and ALS in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang X., Yamashita S., Tawara N., Doki T., Hara K., Zhang Z., Ando Y.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] Similarity of pathological features between patients with VCPDM and mice injected with AAV vectors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara K., Zhang X., Yamashita S., Tawara N., Doki T., Zhang Z., Ando Y.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] The relationship between myofiber necrosis and CD59 levels in immune mediated necrotizing myopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z., Yamashita S., Tawara N., Doki T., Zhang X., Hara K., Ando Y.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] Dysregulation of CYLD is involved in the pathogenesis of sporadic inclusion body myositis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, et al
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Predominant atrophy in type 2 myofibers of sporadic inclusion body myositis with anti-cN1A autoantibody. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tawara N, Yamashita S, et al
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] CYLD is a possible therapeutic target for sporadic inclusion body myositis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, et al
  • 学会等名: 22nd International Congress of the World Muscle Society
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of novel autoimmune animal model for sporadic inclusion body myositis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tawara N, Yamashita S, et al
  • 学会等名: 22nd International Congress of the World Muscle Society
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial analysis in wild-type TDP-43 transgenic mice mimicking sporadic inclusion body myositis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Yamashita S, et al
  • 学会等名: 22nd International Congress of the World Muscle Society
  • 国際学会
• [学会発表] Endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of a murine model and patients of inclusion body myositis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Tsukasa Doki, Xiao Zhang, Ziwei Zhang, Yoshimasa Matsuo, Yasuhiro Yonemochi, Yukio Ando.
  • 学会等名: 21st International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: Congress Palace, Granada, Spain
  • 年月日: 2016-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of anti-Cytosolic 5’-nucleotidase 1A (NT5C1A) antibody on cultured muscle cells and muscle fibers of mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Tawara, Satoshi Yamashita, Mai Korogi, Xiao Zhang, Tsukasa Doki, Shunya Nakane, Yasushi Maeda, Yukio Ando.
  • 学会等名: 21st International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: Congress Palace, Granada, Spain
  • 年月日: 2016-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of a murine model of vocal cord and pharyngeal weakness with distal myopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiao Zhang, Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Tsukasa Doki, Ziwei Zhang, Yoshimasa Matsuo, Yasuhiro Yonemochi, Yukio Ando.
  • 学会等名: 21st International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: Congress Palace, Granada, Spain
  • 年月日: 2016-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of oculopharyngeal muscular dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Doki, Satoshi Yamashita, Ziwei Zhang, Xiao Zhang, Nozomu Tawara, Yasushi Maeda, Hirotake Hino, Eiichiro Uyama, Kimi Araki, Yukio Ando.
  • 学会等名: 21st International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: Congress Palace, Granada, Spain
  • 年月日: 2016-10-05
  • 国際学会
• [学会発表] 運動ニューロン疾患の診断と鑑別疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下 賢
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] 呼吸不全をきたしたALSにおけるより安全な胃瘻造設術の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長尾麻子、石崎雅俊、山下哲司、奥村幸祐、岡崎敏郎、前田 寧、上山秀嗣、川田康誠、山下 賢、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症患者の医療処置法の選択に影響を及ぼす要因についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 天野朋子、山下 賢、高松孝太郎、三隅洋平、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] 高齢発症抗AQP4抗体陽性視神経脊髄炎関連疾患の臨床的特徴の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山川詩織、山下 賢、高松孝太郎、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] Endoplasmic reticulum stress in murine model and patients with inclusion body myositis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Tsukasa Doki, Yoshimasa Matsuo, Yasuhiro Yonemochi, Yukio Ando.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] 孤発性封入体筋炎における抗NT5C1A抗体の病態におよぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 俵 望、山下 賢、興梠 舞、松尾淳一、張 霄、道鬼つかさ、松尾圭将、中根俊成、前田 寧、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] 抗NT5C1A抗体の筋毒性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 興梠 舞、俵 望、山下 賢、中根俊成、松尾淳一、張 霄、道鬼つかさ、松尾圭将、前田 寧、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] 入院時歩行不能状態にあったHTLV-I関連脊髄症の臨床的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原健太朗、山下 賢、増田曜章、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] VCPDMモデルマウスの作成および筋病理学的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 張 霄、山下 賢、松尾淳一、松尾圭将、道鬼つかさ、興梠 舞、俵 望、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] 重症筋無力症の抗AChR抗体価と胸腺病理所見、胸腺摘出術の有効性との関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中原圭一、中根俊成、高松孝太郎、中島 誠、山下 賢、森 毅、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] 眼咽頭筋ジストロフィーにおけるミトコンドリア障害の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 道鬼つかさ、山下 賢、松尾圭将、俵 望、日野洋健、前田 寧、宇山英一郎、荒木喜美、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] 声帯および咽頭麻痺を伴う遠位型ミオパチー（VCPDM）の筋病理学的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松尾淳一、山下 賢、張 霄、松尾圭将、道鬼つかさ、俵 望、安東由喜雄.
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-18
• [図書] 神経内科Clinical Questions & Pearls 運動ニューロン疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下賢
  • 総ページ数: 352
  • 出版者: 中外医学社