エネルギーホメオスタシスに着目した新規パーキンソン病細胞モデルの開発

• 研究課題/領域番号: 16K09676
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 舩山 学 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70468578)
• 研究協力者: 天羽 拓 ; 赤松 和土
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: パーキンソン病 / ミトコンドリア / 電子伝達系 / 遺伝子 / iPS細胞 / ノックアウト細胞 / 酸化ストレス / 複合体IV / ATP / 酸素呼吸 / iPS / ドーパミン神経細胞 / 分化 / メタボロミクス / 機能喪失 / 細胞モデル / 解糖系 / エネルギー代謝

研究成果の概要

パーキンソン病 (PD) 原因遺伝子であるCHCHD2の分子病態を明らかにし新しいin vitro細胞モデルを開発する目的でCHCHD2ノックアウトSH-SY5Y細胞とCHCHD2 T61I変異陽性PD患者由来iPS細胞を作製した。作製した2種類の細胞はCHCHD2の喪失とミトコンドリア電子伝達系の機能低下が共通して認められ、PDの病態生理を解明する新しい細胞モデルとなりうる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

パーキンソン病 (PD) とミトコンドリア機能低下は数十年来指摘されているが、家族性PDの原因遺伝子で直接ミトコンドリア電子伝達系に関与している遺伝子はCHCHD2のみである。本研究で開発したCHCHD2細胞モデル (ノックアウト細胞およびPD患者iPS細胞) に共通してミトコンドリア電子伝達系の機能低下が見出され、この表現型を指標としたPDの病態解明や新規治療薬の開発への貢献が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical heterogeneity of frontotemporal dementia and Parkinsonism linked to chromosome 17 caused by MAPT N279K mutation in relation to tau positron emission tomography features (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Aya、Shimada Hitoshi、Nishioka Kenya、Takanashi Masashi、Hayashida Arisa、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Funayama Manabu、Ueno Yuji、Hatano Taku、Sahara Naruhiko、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 号: 4 ページ: 568-574
  • DOI: 10.1002/mds.27623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GCH1 mutations in dopa-responsive dystonia and Parkinson's disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshino H, Nishioka K, Li Y, Oji Y, Oyama G, Hatano T, Machida Y, Shimo Y, Hayashida A, Ikeda A, Mogushi K, Shibagaki Y, Hosaka A, Iwanaga H, Fujitake J, Ohi T, Miyazaki D, Sekijima Y, Oki M, Kusaka H, Fujimoto KI Ugawa Y, Funayama M, Hattori N.
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 265(8) 号: 8 ページ: 1860-1870
  • DOI: 10.1007/s00415-018-8930-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolated nigral degeneration without pathological protein aggregation in autopsied brains with LRRK2 p.R1441H homozygous and heterozygous mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Takanashi M, Funayama M (Contributed equally), Matsuura E, Yoshino H, Li Y, Tsuyama S, Takashima H, Nishioka K, Hattori N
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 105-105
  • DOI: 10.1186/s40478-018-0617-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum caffeine and metabolites are reliable biomarkers of early Parkinson disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimaki M, Saiki S, Li Y, Kaga N, Taka H, Hatano T, Ishikawa KI, Oji Y, Mori A, Okuzumi A, Koinuma T, Ueno SI, Imamichi Y, Ueno T, Miura Y, Funayama M, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 90 号: 5 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000004888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic analysis of TMEM230 in Japanese patients with familial Parkinson’s disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Conedera SA, Li Y, Funayama M, Yoshino H, Nishioka K, Hattori N.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 巻: 48 ページ: 107-108
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2017.12.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] COQ2 variants in Parkinson's disease and multiple system atrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikasa M, Kanai K, Li Y, Yoshino H, Mogushi K, Hayashida A, Ikeda A, Kawajiri S, Okuma Y, Kashihara K, Sato T, Kondo H, Funayama M, Nishioka K, Hattori N.
  • 雑誌名: J Neural Transm (Vienna) 巻: - 号: 6 ページ: 938-944
  • DOI: 10.1007/s00702-018-1885-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel mutation of CHCHD2 p.R8H in a sporadic case of Parkinson's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, Aya; Matsushima, Takashi; Daida, Kensuke; Nakajima, Sho; Conedera, Silvio; Li, Yuanzhe; Yoshino, Hiroyo; Oyama, Genko; Funayama, Manabu; Nishioka, Kenya; Hattori, Nobutaka
  • 雑誌名: PARKINSONISM & RELATED DISORDERS 巻: 34 ページ: 66-68
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2016.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Parkinson's disease-associated protein CHCHD2 affects mitochondrial crista structure and destabilizes cytochrome c. (2017)
  • 著者名/発表者名: Meng H, Yamashita C, Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Funayama M, Sato S, Hatta T, Natsume T, Umitsu M, Takagi J, Imai Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 15500-15500
  • DOI: 10.1038/ncomms15500
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutation screening of PLA2G6 in Japanese patients with early onset dystonia-parkinsonism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita C, Funayama M, Li Y, Yoshino H, Yamada H, Seino Y, Tomiyama H, Hattori N.
  • 雑誌名: J Neural Transm 巻: 4 号: 4 ページ: 431-435
  • DOI: 10.1007/s00702-016-1658-7
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FBXO7 mutations in Parkinson's disease and multiple system atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Conedera S, Apaydin H, Li Y, et al.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 40 ページ: 192.e1-192.e5
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.003
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Schizophrenia as a prodromal symptom in a patient harboring SNCA duplication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamura S, Ikeda A, Nishioka K, Furuya H, Tashiro M, Matsushima T, Li Y, Yoshino H, Funayama M, Morinobu S, Hattori N.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: S1353-8020 ページ: 30028-1
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2016.01.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysosomal storage of subunit c of mitochondrial ATP synthase in brain-specific ATP13a2-deficient mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Koike, M., Funayama, M., Ezaki, J., Fukuda, T., Ueno, T., Uchiyama, Y., Hattori, N
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 186 号: 12 ページ: 3074-3082
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlations of cysteine replacement in CADASIL. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushima T, Conedera S, Tanaka R, Li Y, Yoshino H, Funayama M, Ikeda A, Hosaka Y, Okuzumi A, Shimada Y, Yamashiro K, Motoi Y, Nishioka K, Hattori N
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 50
  • 査読あり
• [学会発表] パーキンソン病の分子遺伝学研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 舩山学
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] A novel mutation of LRRK2 p.V1447M in familial Parkinson's disease (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田彩, 吉野浩代, 大山彦光, 吉田亘佑, 木村隆, 木谷光博, 沼尾文香, 鈴木圭輔, 卜部貴夫, 中山宜昭, 伊東秀文, 菅野直人, 河野智, 宮嶋裕明, 木村活生, 上田直久, 田中 章景, 舩山 学, 西岡 健弥, 服部信孝
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Novel Parkinson’s disease families with LRRK2 p.R1441H homozygous and heterozygous mutation in Makurazaki region (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshino H, Takanashi M, Funayama M, Matsuura E, Li Y, Tsuyama S, Takashima T, Nishioka K, Hattori N
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第63回大会
• [学会発表] Brain pathology, functional analysis and fly models of CHCHD2 p.T61I (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Ikeda A, Meng H, Takanashi M, Yoshino H, Li Y, Imai Y, Funayama M, Hattori N
  • 学会等名: Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease 2018
  • 国際学会
• [学会発表] CHCHD2 DEFICIENCY LEADS TO MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION AND INCREASING OXIDATIVE STRESS IN HUMAN NEUROBLASTOMA SH-SY5Y CELLS. (2017)
  • 著者名/発表者名: unayama M, Park JS, Amo T, Funayama T, Akamatsu W, Sue CM, Hattori N.
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] A novel variant of CHCHD2 in a patient with sporadic Parkinson's disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Ikeda A, Matsushima T, Daida S, Nakajima S, Conedera S, Li Y, Yoshino H, Oyama G, Nishioka K, Hattori N.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62階大会
• [学会発表] CHCHD2 is novel gene for autosomal dominant Parkinson’s disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Hattori N
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 京都国際会館 (京都府京都市)
  • 国際学会
• [学会発表] CHCHD2 is Novel Causative Gene for Autosomal Dominant Parkinson’s Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: 舩山学, 服部信孝
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 招待講演
• [備考] 脳神経内科紹介 研究紹介【研究実績・研究内容】
  • URL: http://www.juntendo-neurology.com/n-kenkyu-syoukai.html
• [備考] 順天堂大学プレスリリース
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/news/20170607-01.html
• [備考] 順天堂大学医学部脳神経内科ホームページ
  • URL: http://www.juntendo-neurology.com