iPS細胞を用いた孤発性パーキンソン病の解析システムの開発と病態の再分類

• 研究課題/領域番号: 16K09677
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 赤松 和土 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (60338184)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: iPS細胞 / パーキンソン病 / 疾患モデル / 神経幹細胞

研究成果の概要

順天堂大学に蓄積された孤発性症例パーキンソン病患者検体からiPS細胞の樹立を進め、研究期間中に100症例以上のiPS細胞株を樹立した。樹立した孤発性患者由来iPS細胞を順次ニューロンに分化誘導し、複数の種類の表現型をそれぞれの症例で解析しその結果をデータベース化した。孤発性患者は症例によって示す表現型が様々であり、臨床所見同様に細胞の表現型でも多様性があることが明らかになった。本研究で樹立したリソースは今後様々なプロジェクトで活用することができる重要な研究リソースとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では100症例以上の孤発性パーキンソン病の検体を解析し、これまで実現不可能であったiPS細胞を用いた孤発性疾患の解析システムを構築した。今後はこれらの結果を指標として、個々の孤発性患者が細胞内のどの分子機構に異常を来しているかを明らかにし、新たな病態分類を確立し最適な治療法の開発の基礎となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Induced Pluripotent Stem Cells Reprogrammed with Three Inhibitors Show Accelerated Differentiation Potentials with High Levels of 2-Cell Stage Marker Expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishihara Koji、Shiga Takahiro、Nakamura Eri、Akiyama Tomohiko、Sasaki Takashi、Suzuki Sadafumi、Ko Minoru S.H.、Tada Norihiro、Okano Hideyuki、Akamatsu Wado
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 12 号: 2 ページ: 305-318
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.12.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zonisamide Administration Improves Fatty Acid β-Oxidation in Parkinson's Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno SI, Saiki S, Fujimaki M, Takeshige-Amano H, Hatano T, Oyama G, Ishikawa KI, Yamguchi A, Nojiri S, Akamatsu W, Hattori N.
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.3390/cells8010014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soluble epoxide hydrolase plays a key role in the pathogenesis of Parkinson’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ren Qian、Ma Min、Yang Jun、Nonaka Risa、Yamaguchi Akihiro、Ishikawa Kei-ichi、Kobayashi Kenta、Murayama Shigeo、Hwang Sung Hee、Saiki Shinji、Akamatsu Wado、Hattori Nobutaka、Hammock Bruce D.、Hashimoto Kenji
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 25
  • DOI: 10.1073/pnas.1802179115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rostrocaudal Areal Patterning of Human PSC-Derived Cortical Neurons by FGF8 Signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi Kent、Fujimori Koki、Ishii Seiji、Otomo Asako、Hosoi Yasushi、Miyajima Hiroaki、Warita Hitoshi、Aoki Masashi、Hadano Shinji、Akamatsu Wado、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 5 号: 2 ページ: 0368-17
  • DOI: 10.1523/eneuro.0368-17.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Down-regulation of ghrelin receptors on dopaminergic neurons in the substantia nigra contributes to Parkinson's disease-like motor dysfunction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suda Y, Kuzumaki N, Sone T, Narita M, Tanaka K, Hamada Y, Iwasawa C, Shibasaki M, Maekawa A, Matsuo M, Akamatsu W, Hattori N, Okano H, Narita M.
  • 雑誌名: Mol Brain. 巻: 11 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1186/s13041-018-0349-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemical decontamination of iPS cell-derived neural cell mixtures (2018)
  • 著者名/発表者名: Mao Di、Chung Xie Khim Watson、Andoh-Noda Tomoko、Qin Ying、Sato Shin-ichi、Takemoto Yasushi、Akamatsu Wado、Okano Hideyuki、Uesugi Motonari
  • 雑誌名: Chem Commun (Camb). 1355 巻: 54 号: 11 ページ: 1355-1358
  • DOI: 10.1039/c7cc08686e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Escape from Pluripotency via Inhibition of TGF-β/BMP and Activation of Wnt Signaling Accelerates Differentiation and Aging in hPSC Progeny Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimori Koki、Matsumoto Takuya、Kisa Fumihiko、Hattori Nobutaka、Okano Hideyuki、Akamatsu Wado
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 9 号: 5 ページ: 1675-1691
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.09.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence that phosphorylated ubiquitin signaling is involved in the etiology of Parkinson’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima Kahori、Ishikawa Kei-Ichi、Inoshita Tsuyoshi、Izawa Nana、Takanashi Masashi、Sato Shigeto、Onodera Osamu、Akamatsu Wado、Okano Hideyuki、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 26 ページ: 3172-3185
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx201
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of neural cells using iPSCs from sleep bruxism patients with 5-HT2A polymorphism (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoashi Y, Okamoto S, Abe Y, Matsumoto T, Tanaka J, Yoshida Y, Imaizumi K, Mishima K, Akamatsu W, Okano H, Baba K
  • 雑誌名: Journal of Prosthodontic Research 巻: 61 号: 3 ページ: 242-250
  • DOI: 10.1016/j.jpor.2016.11.003
  • NAID: 130006076280
  • ISSN: 1883-1958, 1883-9207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of Mitophagy in iPS Cell-Derived Neurons. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa KI, Yamaguchi A, Okano H, Akamatsu W.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: - ページ: 1-9
  • DOI: 10.1007/7651_2017_10
  • ISBN: 9781493977499, 9781493977505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient induction of dopaminergic neuron differentiation from induced pluripotent stem cells reveals impaired mitophagy in PARK2 neurons. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Akamatsu W, Kisa F, Sone T, Ishikawa KI, Kuzumaki N, Katayama H, Miyawaki A, Hattori N, Okano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 489 号: 1 ページ: 88-93
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changeability of the fully methylated status of the 15q11.2 region in induced pluripotent stem cells derived from a patient with Prader-Willi syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okuno H, Nakabayashi K, Abe K, Ando T, Sanosaka T, Kohyama J, Akamatsu W, Ohyama M, Takahashi T, Kosaki K, Okano H.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto) 巻: Dec 21 号: 4 ページ: 96-103
  • DOI: 10.1111/cga.12206
  • NAID: 130008142312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling neurological diseases with induced pluripotent cells reprogrammed from immortalized lymphoblastoid cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimori K, Tezuka T, Ishiura H, Mitsui J, Doi K, Yoshimura J, Tada H, Matsumoto T, Isoda M, Hashimoto R, Hattori N, Takahashi T, Morishita S, Tsuji S, Akamatsu W, Okano H.
  • 雑誌名: Mol Brain. 巻: 9 ページ: 88-88
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] iPS細胞を用いたパーキンソン病の病態解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第53回TOKYOニューロサイエンス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞技術を用いた神経疾患解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第28回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Patient-specific iPS cells for neural disease modeling and drug screening (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 国際シンポジウム早老症と関連疾患 2018（RECQ2018）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた神経疾患の病態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: iCell Users' Meeting 2018
  • 招待講演
• [学会発表] Patient-specific iPS cells for neural disease modeling and drug screening (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を用いた神経疾患モデル解析の改良 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第16回再生医療学会
  • 発表場所: 仙台市
• [学会発表] iPS細胞技術を用いた神経疾患の病態解明と治療法開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第39回小児遺伝学会
  • 発表場所: 東京都
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞技術を用いた神経疾患研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 日本線維筋痛症学会第8回学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞技術を用いた神経疾患解析と治療法開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第58回日本小児神経学会
  • 発表場所: 東京都