次世代シーケンサーを用いた新規パーキンソン病原因遺伝子の単離

• 研究課題/領域番号: 16K09678
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 西岡 健弥 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40348933)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: パーキンソン病 / 遺伝子 / 神経変性疾患 / 遺伝子変異 / 次世代シーケンサー

研究成果の概要

今回我々は常染色体優性遺伝形式をとり、既知の遺伝子変異を持たないPD の一家系に注目し、全ゲノムシーケンスを施行し、これまでに10の候補遺伝子まで絞り込めている。最終目標は、新規候補遺伝子の単離を目指すことである。家族集積が濃厚な常染色体優性遺伝形式の一家系に注目した。患者3名（II-1, II-3, III-1）は典型的なPD症状を呈しており、結果、病的遺伝子候補に相当するrare variantを同定した（AHDC1, AP2A2, FBLN2, KIAA0947, NRAP, OLFML2B, TM6SF1, FLG-AS1, HMCN2, MUC19）。今後これらの解析を目指す．

研究成果の学術的意義や社会的意義

パーキンソン病（PD）は、振戦、固縮、歩行困難、動作緩慢といった運動症状を主体とした加齢が重要な危険因子の疾患である。超高齢社会に伴い、その患者数は今後益々増加することが予想される。人口構成の高齢化に伴い、その有病率は増加の一途を辿っている。更なる病態解明と分子レベルにおける新規治療薬の開発そして疾患修飾療法が望まれる。これまで遺伝性PD研究は孤発型PDの病態解明へ重要なヒントを提供しており、病態解明への近道である。今回我々は常染色体優性遺伝形式をとり、既知の遺伝子変異を持たないPD の一家系に注目し、全ゲノムシーケンスを施行し、病的遺伝子の探索を行う．

研究成果

• [国際共同研究] University of British Columbia(Canada)
• [国際共同研究] University of British Columbia(Canada)
• [国際共同研究] Luxemburg University(ルクセンブルク)
• [国際共同研究] ICM Hospital Pitie Salpetriere(France)
• [雑誌論文] Tau aggregation and seeding analyses of two novel MAPT variants found in patients with motor neuron disease and progressive parkinsonism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama S, Shimonaka S, Elahi M, Nishioka K, Oji Y, Matsumoto SE, Li Y, Yoshino H, Mogushi K, Hatano T, Sato T, Ikura T, Ito N, Motoi Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 19 ページ: 240.e13-240.e22
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical heterogeneity of frontotemporal dementia and Parkinsonism linked to chromosome 17 caused by MAPT N279K mutation in relation to tau positron emission tomography features (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Aya、Shimada Hitoshi、Nishioka Kenya、Takanashi Masashi、Hayashida Arisa、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Funayama Manabu、Ueno Yuji、Hatano Taku、Sahara Naruhiko、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 号: 4 ページ: 568-574
  • DOI: 10.1002/mds.27623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolated nigral degeneration without pathological protein aggregation in autopsied brains with LRRK2 p.R1441H homozygous and heterozygous mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Takanashi M, Funayama M (Contributed equally), Matsuura E, Yoshino H, Li Y, Tsuyama S, Takashima H, Nishioka K, Hattori N
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 105-105
  • DOI: 10.1186/s40478-018-0617-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GCH1 mutations in dopa-responsive dystonia and Parkinson's disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshino H, Nishioka K, Li Y, Oji Y, Oyama G, Hatano T, Machida Y, Shimo Y, Hayashida A, Ikeda A, Mogushi K, Shibagaki Y, Hosaka A, Iwanaga H, Fujitake J, Ohi T, Miyazaki D, Sekijima Y, Oki M, Kusaka H, Fujimoto KI Ugawa Y, Funayama M, Hattori N.
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 265(8) 号: 8 ページ: 1860-1870
  • DOI: 10.1007/s00415-018-8930-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COQ2 variants in Parkinson's disease and multiple system atrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikasa M, Kanai K, Li Y, Yoshino H, Mogushi K, Hayashida A, Ikeda A, Kawajiri S, Okuma Y, Kashihara K, Sato T, Kondo H, Funayama M, Nishioka K, Hattori N.
  • 雑誌名: J Neural Transm (Vienna) 巻: - 号: 6 ページ: 938-944
  • DOI: 10.1007/s00702-018-1885-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic analysis of TMEM230 in Japanese patients with familial Parkinson’s disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Conedera SA, Li Y, Funayama M, Yoshino H, Nishioka K, Hattori N.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 巻: 48 ページ: 107-108
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2017.12.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between abnormal nocturnal blood pressure profile and dementia in Parkinson's disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Shimo Y, Yamashiro K, Ogawa T, Nishioka K, Oyama G, Umemura A, Hattori N.
  • 雑誌名: Parkinsonism and Related Disorders 巻: 46 ページ: 24-29
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2017.10.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked reduction in striatal dopamine transporter uptake during the early stage of motor symptoms in patients with the MAPT N279K mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshige H, Nakayama S, Nishioka K, Li Y, Motoi Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNAJC12 and dopa-responsive nonprogressive parkinsonism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Straniero L, Guella I, Cilia R, Parkkinen L, Rimoldi V, Young A, Asselta R, Sold, G, Sossi V, Stoessl AJ, Priori A, Nishioka K, Hattori N, Follett J, Rajput A, Blau N, Pezzoli G, Farrer MJ, Goldwurm S, Rajput AH, Duga S.
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 82 号: 4 ページ: 640-646
  • DOI: 10.1002/ana.25048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homozygous alpha-synuclein p.A53V in familial Parkinson's disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshino H, Hirano M, Stoessl AJ, Imamichi Y, Ikeda A, Li Y, Funayama M, Yamada I, Nakamura Y, Sossi V, Farrer MJ, Nishioka K, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 57 ページ: 248.e7-248.e12
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.05.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel mutation of CHCHD2 p.R8H in a sporadic case of Parkinson's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, Aya; Matsushima, Takashi; Daida, Kensuke; Nakajima, Sho; Conedera, Silvio; Li, Yuanzhe; Yoshino, Hiroyo; Oyama, Genko; Funayama, Manabu; Nishioka, Kenya; Hattori, Nobutaka
  • 雑誌名: PARKINSONISM & RELATED DISORDERS 巻: 34 ページ: 66-68
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2016.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>CSF1R</i> Mutation p.G589R and the Distribution Pattern of Brain Calcification (2017)
  • 著者名/発表者名: Daida K, Nishioka K, Li Y, Nakajima S, Tanaka R, Hattori N.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 18 ページ: 2507-2512
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8462-16
  • NAID: 130006078597
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlations of cysteine replacement in CADASIL (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushima, Takashi; Conedera, Silvio; Tanaka, Ryota; Li, Yuanzhe; Yoshino, Hiroyo; Funayama, Manabu; Ikeda, Aya; Hosaka, Yuka; Okuzumi, Ayame; Shimada, Yoshiaki; Yamashiro, Kazuo; Motoi, Yumiko; Nishioka, Kenya; Hattori, Nobutaka
  • 雑誌名: NEUROBIOLOGY OF AGING 巻: 50 ページ: 169.e7-169.e14
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.10.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] FBXO7 mutations in Parkinson's disease and multiple system atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Conedera S, Apaydin H, Li Y, et al.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 40 ページ: 192.e1-192.e5
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.003
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic Association between Presenilin 2 Polymorphisms and Alzheimer's Disease and Dementia of Lewy Body Type in a Japanese Population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Shibata N, Kasanuki K, et al.
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 巻: 16 号: 1 ページ: 90-97
  • DOI: 10.1159/000444080
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schizophrenia as a prodromal symptom in a&nbsp;patient harboring SNCA duplication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamura S, Ikeda A, Nishioka K, Furuya H, Tashiro M, Matsushima T, Li Y, Yoshino H, Funayama M, Morinobu S, Hattori N.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: S1353-8020 ページ: 30028-1
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2016.01.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic association between RAGE polymorphisms and Alzheimer's disease and Lewy body dementias in a Japanese cohort: a case-control study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Shibata N, Kasanuki K, Nagata T, Shinagawa S, Kobayashi N, Ohnuma T, Suzuki A, Kawai E, Takayama T, Nishioka K, Motoi Y, Hattori N, Nakayama K, Yamada H, Arai H.
  • 雑誌名: International Journal of Geriatric Psychiatry 巻: 4 号: 12 ページ: 1241-1246
  • DOI: 10.1002/gps.4600
  • 査読あり
• [学会発表] Brain pathology, functional analysis and fly models of CHCHD2 p.T61I (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenya Nishioka1, Aya Ikeda, Hongrui Meng, Masashi Takanashi, Hiroyo Yoshino, Yuanzhe Li, Yuzuru Imai, Manabu Funayama, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease, Paris, 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive study of LRRK2 mutations in familial Parkinson's disease in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenya Nishioka, Aya Ikeda, Hiroyo Yoshino, Yuanzhe Li, Manabu Funayama, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第63回大会
  • 国際学会
• [学会発表] Digenic mutations of parkin-PINK1, PINK1-LRRK2, and LRRK2-PINK1 in familial Parkinson’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenya Nishioka, Yuanzhe Li, Hiroyo Yoshino, Arisa Hayashida, Aya Ikeda, Kotaro Ogaki, Manabu Funayama, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第50回日本神経学会学術大会
  • 国際学会
• [学会発表] HOMOZYGOUS ALPHA-SYNUCLEIN A53V IN FAMILIAL PARKINSON'S DISEASE (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenya Nishioka, Makito Hirano, A. Jon Stoessl, Hiroyo Yoshino, Yoko Imamichi, Aya Ikeda, Yuanzhe Li, Manabu Funayama, Ikuko Yamada, Yusaku Nakamura, Vesna Sossi, Matthew J. Farrer, Nobutaka Hattori.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] The correlation of CHCHD2 mutations and alpha-synculein in the brain pathology and fly models (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenya Nishioka, Aya Ikeda, Masashi Takanashi, Hiroyo Yoshino, Yuanzhe Li, Manabu Funayama, Yuzuru Imai, Nobutaka Hattori.
  • 学会等名: Genetic Epidemiology of Parkinson’s disease
  • 国際学会
• [学会発表] Missense mutations and multiplications of alpha-synuclein in familial Parkinson’s disease; genotype-phenotype correlation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenya Nishioka, Hiroyo Yoshino, Yuanzhe Li, Manabu Funayama, Tara Candido, A. Jon Stoessl, Matthew J Farrer, Nobutaka Hattori.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of GCH1 mutations in the patients with Parkinson’s disease in Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenya Nishioka, Hiroyo Yoshino, Takashi Matsushima, Aya Ikeda, Manabu Funayama, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 11th Annual Meeting of the Genetic Epidemiology of Parkinson’s disease (GEOPD) Consortium
  • 発表場所: Campus Belval, Luxembourg
  • 年月日: 2016-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] Schizophrenia as a prodromal symptom in a patient harboring SNCA duplication (2016)
  • 著者名/発表者名: Silvio Conedera, Aya Ikeda, Kenya Nishioka, Shogo Takamura, Takashi Matsushima, Yuanzhe Li, Hiroyo Yoshino, Manabu Funayama, Shigeru Morinobu, Nobutaka Hattori.
  • 学会等名: 第57会日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] Analysis of GCH1 mutations in the patients with Parkinson’s disease in Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyo Yoshino, Kenya Nishioka, Aya Ikeda, Takashi Matsushima, Mitsuaki Oki, Daigo Miyazaki, Yoshiki Sekijima, Ai Hosaka, Takekazu Ohi, Hiroshi Iwanaga, Yuanzhe Li, Manabu Funayama, Nobutaka Hattori.
  • 学会等名: 第57会日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-05-18
• [図書] II. 病因 1. 関連遺伝子 (11) VPS13C パーキンソン病（第２版） 基礎・臨床研究のアップデート (2018)
  • 著者名/発表者名: 林田有紗、西岡 健弥、服部信孝
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] Parkinson病のゲノム医療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西岡健弥 李元哲 吉野浩代 服部信孝
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 家族性パーキンソン病 update annual review 2016 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松島隆史、西岡健弥、服部信孝
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 第17番染色体に連鎖するパーキソニズムを伴う前側頭葉型認知症（FTDP-17） (2016)
  • 著者名/発表者名: 西岡健弥，池田彩，服部信孝
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 順天堂大学 研究者情報ベース
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/kenkyudb/maintenance.html?MID=1762
• [備考] 順天堂大学研究者情報データベース１
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/kenkyudb/search/researcher.php?MID=1762
• [備考] 順天堂大学研究者情報データベース２
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/kenkyudb/search/achievement.php?MID=1762