筋萎縮性側索硬化症における蓄積タンパク質切断因子の解明と除去による治療戦略

• 研究課題/領域番号: 16K09681
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 詫間 浩 帝京大学, 医学部, 講師 (00326258)
• 研究分担者: 桜井 正樹 帝京大学, 医学部, 教授 (30162340) ; 郭 伸 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (40160981) ; 玉岡 晃 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50192183) ; 塩谷 彩子 筑波大学, 医学医療系, 講師 (60622735) ; 前川 裕美 九州大学, 農学研究院, 講師 (80399683)
• 研究協力者: 亀田 浩司
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 皮質運動野 / TDP-43 / microRNA / mRNA / 酵母 / マイクロRNA / 断片化 / 前頭側頭型認知症 / siRNA / 部位特異性

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）では多くの蓄積タンパク質、疾患原因遺伝子が見つかっているが、運動ニューロン死を引き起こす作用機序は明らかになっておらず、治療への道筋は得られていない。本研究では、モデルマウスから得られたTDP-43関連microRNAはヒトALS大脳皮質運動野では特異的な変化はなかった。マイクロアレイによるヒト運動野の網羅的解析では、発現を変化させるmicroRNA、mRNA候補が数多く得られており、また簡便なスクリーニング法として酵母系も開発した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

当初予定のin vivo電気穿孔法によるノックダウン・モデルマウスの開発には至らなかったが、ヒト脳におけるmicroRNAを含む遺伝子発現の網羅的データを得ることができた。これらの候補遺伝子の中には、ALSにおける神経変性の中核となる運動野において特異的に変化するものが多く含まれている。酵母による簡便なスクリーニング系も開発しており、今後の解析を通じて運動ニューロン死の実行役が同定されることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Vestibular dysfunction as cortical damage with amyotrophic lateral sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamagoe Kiyotaka、Yamada Shiori、Kawakami Rio、Miyake Zenshi、Tozaka Naoki、Okune Sho、Takeda Hayato、Koganezawa Tadachika、Tamaoka Akira
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 397 ページ: 4-8
  • DOI: 10.1016/j.jns.2018.12.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] TFEB-mediated Enhancement of the Autophagy-lysosomal Pathway Dually Modulates the Process of Amyloid β-Protein Generation in Neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto F, Taniguchi K, Mamada N, Tamaoka A, Kametani F, Lakshmana MK, Araki W.
  • 雑誌名: Neuroscience. 2 巻: 402 ページ: 11-22
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.01.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential innervation within a transverse plane of spinal gray matter by sensorimotor cortices, with special reference to the somatosensory cortices (2019)
  • 著者名/発表者名: Kameda Hiroshi、Murabe Naoyuki、Odagaki Kaoru、Mizukami Hiroaki、Ozawa Keiya、Sakurai Masaki
  • 雑誌名: Journal of Comparative Neurology 巻: in press 号: 8 ページ: 1401-1415
  • DOI: 10.1002/cne.24626
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAR2-dependent A-to-I RNA editing in the extracellular linear and circular RNAs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosaka T, Yamashita T, Teramoto S, Hirose N, Tamaoka A, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 印刷中 ページ: 48-57
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular epidemiological study of familial amyotrophic lateral sclerosis in Japanese population by whole-exome sequencing and identification of novel HNRNPA1 mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroya Naruse Hiroyuki Ishiura Jun Mitsui Hidetoshi Date Yuji Takahashi Takashi Matsukawa Masaki Tanaka Akiko Ishii Akira Tamaoka Keiichi Hokkoku Masahiro Sonoo Mari Segawa Yoshikazu Ugawa Koichiro Doi 3 more Shoji Tsuji
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging. 巻: 61 ページ: 255.e9-255.e16
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.08.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect of truncation on prion-like properties of α-synuclein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Terada T, Suzuki G, Nonaka T, Kametani F, Tamaoka A, and Hasegawa M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 293 号: 36 ページ: 13910-13920
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.001862
  • NAID: 120007133755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in benign adult familial myoclonic epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura Hiroyuki、Doi Koichiro、Mitsui Jun、Yoshimura Jun、Matsukawa Miho Kawabe、Takahashi Yuji、Date Hidetoshi、Matsukawa Takashi、Shimizu Jun、Koh Kishin、Takiyama Yoshihisa、Goto Jun、Morishita Shinichi、Tsuji Shoji
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 50 号: 4 ページ: 581-590
  • DOI: 10.1038/s41588-018-0067-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell death cascade and molecular therapy in ADAR2-deficient motor neurons of ALS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 印刷中 ページ: 4-13
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.06.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Higher primate-like direct corticomotoneuronal connections are transiently formed in a juvenile subprimate mammal (2018)
  • 著者名/発表者名: Murabe Naoyuki、Mori Takuma、Fukuda Satoshi、Isoo Noriko、Ohno Takae、Mizukami Hiroaki、Ozawa Keiya、Yoshimura Yumiko、Sakurai Masaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - 号: 1 ページ: 16536-16536
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34961-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mediolateral and dorsoventral projection patterns of cutaneous afferents within transverse planes of the mouse spinal dorsal horn (2018)
  • 著者名/発表者名: Odagaki Kaoru、Kameda Hiroshi、Hayashi Toshihiro、Sakurai Masaki
  • 雑誌名: Journal of Comparative Neurology 巻: 527 号: 5 ページ: 972-984
  • DOI: 10.1002/cne.24593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation-induced loss of APP function causes GABAergic depletion in recessive familial Alzheimer’s disease: analysis of Osaka mutation-knockin mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Umeda Tomohiro、Kimura Tetsuya、Yoshida Kayo、Takao Keizo、Fujita Yuki、Matsuyama Shogo、Sakai Ayumi、Yamashita Minato、Yamashita Yuki、Ohnishi Kiyouhisa、Suzuki Mamiko、Takuma Hiroshi、Miyakawa Tsuyoshi、Takashima Akihiko、Morita Takashi、Mori Hiroshi、Tomiyama Takami
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 59-59
  • DOI: 10.1186/s40478-017-0461-5
  • NAID: 120006371271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] iPSC-based drug repositioning identifies Src/c-Abl as a therapeutic target for ALS motor neurons (2017)
  • 著者名/発表者名: Imamura K, Izumi Y, 他24名, Hosokawa M, Akiyama H, Ayaki T, Ito H, Takahashi R, Yamanaka S, Inoue H
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 9 号: 391 ページ: 391-391
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf3962
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Third nerve palsy due to local inflammation associated with vascular compression: A case series. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Tozaka N, Ishii A, Mamada N, Terada M, Takuma H, Tamaoka A
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 367 ページ: 365-7
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.06.048
  • 査読あり