ALS/FTDとポリグルタミン病をモデルとした疾患横断的病態関連因子の探索

• 研究課題/領域番号: 16K09683
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 明治薬科大学
• 研究代表者: 紀 嘉浩 明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (80415140)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ポリグルタミン / ALS / FTD / C9orf72 / 凝集 / MLF2 / リピート伸長 / ポリグルタミン病 / 核内凝集体 / ALS/FTD / リピート伸長疾患 / RNA結合タンパク質 / ＡＬＳ / タンパク質凝集 / 神経変性疾患 / ＦＴＤ

研究成果の概要

神経変変性疾患の多くでは、神経細胞内にタンパク質凝集物が蓄積する。この凝集物には、疾患発症を仲介するタンパク質や、逆に進行を食い止めるために働くタンパク質が集積している可能性がある。本研究では、ポリグルタミン凝集体とC9orf72遺伝子変異による筋萎縮性側索硬化症で生じるGly‐Alaリピート凝集体に共通して含まれるタンパク質として、MLF2に注目した。このタンパク質は疾患モデルマウス脳で局在が変化しており、異常タンパク質の影響を受けることが示唆された。MLF2の機能解明の手がかりとして複数の結合タンパク質を見出した。これらの知見は、今後、複数の神経疾患間の共通病態の理解に繋がると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経難病と呼ばれる疾患は数多く存在し、治療法が確立されていないものも多い。そのような疾患の一つ、筋萎縮性側索硬化症（ALS）は発症後わずか数年で寝たきりになり、治療薬も限られている。C9orf72遺伝子に存在するGGGGCCリピート配列の異常伸長はALSで最も頻度の高い変異であり、そこから異常なリピートタンパク質が発現する。同様の疾患として、CAGリピート配列の伸長によるポリグルタミン病が以前から知られている。本課題では両疾患群に共通して関わるタンパク質を探索し、複数の神経疾患に関わる重要因子の特定を目指した。そのような因子の候補としてMLF2を見出し、その性状について明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Microglia express GPNMB in the brains of Alzheimer's disease and Nasu-Hakola disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh Jun-ichi、Kino Yoshihiro、Yanaizu Motoaki、Ishida Tsuyoshi、Saito Yuko
  • 雑誌名: Intractable & Rare Diseases Research 巻: 8 号: 2 ページ: 120-128
  • DOI: 10.5582/irdr.2019.01049
  • NAID: 130007663178
  • ISSN: 2186-361X, 2186-3644
  • 年月日: 2019-05-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglia express TMEM119 in the brains of Nasu-Hakola disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh Jun-ichi、Kino Yoshihiro、Yanaizu Motoaki、Ishida Tsuyoshi、Saito Yuko
  • 雑誌名: Intractable & Rare Diseases Research 巻: 8 号: 4 ページ: 260-265
  • DOI: 10.5582/irdr.2019.01123
  • NAID: 130007784569
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-read sequencing identifies GGC repeat expansions in NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Sone Jun、Mitsuhashi Satomi et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 51 号: 8 ページ: 1215-1221
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0459-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Meroterpenoids with BACE1 Inhibitory Activity from the Fruiting Body of Boletinus asiaticus (2019)
  • 著者名/発表者名: Yatsu Genki、Kino Yoshihiro、Sasaki Hiroaki、Satoh Jun-ichi、Kinoshita Kaoru、Koyama Kiyotaka
  • 雑誌名: Journal of Natural Products 巻: 82 号: 7 ページ: 1797-1801
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.8b01092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tandem-genotypes: robust detection of tandem repeat expansions from long DNA reads (2019)
  • 著者名/発表者名: Satomi Mitsuhashi, Martin C. Frith, Takeshi Mizuguchi, Satoko Miyatake, Tomoko Toyota, Hiroaki Adachi, Yoko Oma, Yoshihiro Kino, Hiroaki Mitsuhashi, Naomichi Matsumoto
  • 雑誌名: Genome Biology 巻: 20 号: 1 ページ: 58-58
  • DOI: 10.1186/s13059-019-1667-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microglia express gamma-interferon-inducible lysosomal thiol reductase in the brains of Alzheimer's disease and Nasu-Hakola disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoh Jun-ichi、Kino Yoshihiro、Yanaizu Motoaki、Ishida Tsuyoshi、Saito Yuko
  • 雑誌名: Intractable & Rare Diseases Research 巻: 7 号: 4 ページ: 251-257
  • DOI: 10.5582/irdr.2018.01119
  • NAID: 130007533903
  • ISSN: 2186-361X, 2186-3644
  • 年月日: 2018-11-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small nuclear RNA-mediated modulation of splicing reveals a therapeutic strategy for a TREM2 mutation and its post-transcriptional regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanaizu Motoaki、Sakai Kenji、Tosaki Youhei、Kino Yoshihiro、Satoh Jun-ichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 6937-6937
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25204-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alzheimer's disease pathology in Nasu-Hakola disease brains (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoh JI, Kino Y, Yanaizu M, Saito Y.
  • 雑誌名: Intractable & Rare Diseases Research 巻: 7 号: 1 ページ: 32-36
  • DOI: 10.5582/irdr.2017.01088
  • NAID: 130006507559
  • ISSN: 2186-361X, 2186-3644
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglia express ABI3 in the brains of Alzheimer's disease and Nasu-Hakola disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh J, Kino Y, Yanaizu M, Tosaki Y, Sakai K, Ishida T, Saito Y
  • 雑誌名: Intractable & Rare Diseases Research 巻: 6 号: 4 ページ: 262-268
  • DOI: 10.5582/irdr.2017.01073
  • NAID: 130006252922
  • ISSN: 2186-361X, 2186-3644
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gastric and intestinal proteases resistance of chicken acidic chitinase nominates chitin-containing organisms for alternative whole edible diets for poultry. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabata, E., Kashimura, A., Wakita, S., Ohno, M., Sakaguchi, M., Sugahara, Y., Kino, Y., Matoska, V., Bauer, P.O. and Oyama, F.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 6662-6662
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07146-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FUS/TLS acts as an aggregation-dependent modifier of polyglutamine disease model mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 35236-35236
  • DOI: 10.1038/srep35236
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] In vitroおよび細胞内における蛍光性アプタマーを用いたリピートRNAの検出 (2019)
  • 著者名/発表者名: 紀嘉浩、正木泰行、河合美南、佐藤準一
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] GAジペプチドリピートおよびポリグルタミンと相互作用するタンパク質の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河合美南、紀嘉浩、佐藤準一
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] RNA biology of neurodegenerative diseases: Repeat expansion, splicing, and Alzheimer’s risk factors (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kino
  • 学会等名: 35th International Annual Meeting in Pharmaceutical Sciences and CU-MPU International Collaborative Research Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] GGGGCCリピート由来細胞内凝集物の相互作用分子 (2018)
  • 著者名/発表者名: 紀嘉浩、河合美南、正木泰行、佐藤準一
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 7.蛍光性アプタマーを用いた神経疾患関連リピートRNAの可視化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 紀嘉浩、正木泰行、滝谷美香、佐藤準一
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 6.那須ハコラ病の原因となるTREM2スプライス部位変異に対する治療分子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 紀嘉浩、柳津茂慧、佐藤準一
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] RNA結合タンパク質FUS/TLSの機能低下と神経疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 紀嘉浩
  • 学会等名: 第19回応用薬理シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of proteins sequestered by dipeptide repeat aggregates associated with ALS/FTD (2016)
  • 著者名/発表者名: Kino Ｙ, Takitani M, Miyoshi J, Satoh J
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [図書] Myotonic Dystrophy (edited by ed by Takahashi MP, Matsumura T) (2018)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Satoh J, Ishiura S
  • 出版者: Springer, Singapore
  • ISBN: 9789811305078