免疫介在性ニューロパチーにおける傍ランビエ絞輪部に着目した軸索障害機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09693
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 飯島 正博 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任講師 (40437041)
• 研究分担者: 川頭 祐一 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (40569779) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566) ; 小池 春樹 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80378174)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 慢性炎症性脱髄性多発根神経炎 / 前向きコホート / IgG4サブクラス自己抗体 / 傍ランヴィエ絞輪部 / 軸索-髄鞘間相互作用 / モデルマウス / 慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP） / 自己抗体 / 免疫グロブリン / 免疫介在性ニューロパチー / 脳神経疾患 / 軸索‐髄鞘間相互作用 / 動物モデル / 多施設共同研究 / NOD B7-2ノックアウトモデル / TAG-1ノックアウトモデル / 軸索－髄鞘間相互作用 / 傍ランビエ絞輪 (paranode) / 軸索ー髄鞘間相互作用 / 傍ランビエ絞輪部

研究成果の概要

CIDPに関する国内16施設によるコンソーシアム（CIDP-J）を構築し、期間内に前向き及び後ろ向き収集200例以上のCIDP症例を登録した。これらの病型や進行様式、INCAT score、握力や、各種検査結果と生体試料を集約した。国内で初めて傍ランビエ絞輪部を標的とするIgG4サブクラス自己抗体の内訳が多数例から明らかとなり、今後の診断基準や重症度分類に有用な知見といえる。
また、CIDPモデルとして期待されるNOD B7-2 knockoutマウスの病変部神経における継時的な形態ならびに免疫組織学的解析により、炎症性脱髄から軸索障害に至るまでの主要な免疫担当エフェクターが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

国内症例をもとにしたIgG4サブクラス自己抗体陽性CIDPの疾患全体に占める割合は今まで明らかではなかったが、本研究（CIDP-J）によりその詳細な知見が得られた。自己抗体陽性例は既存治療、とくにIVIgへの反応性不良が示されたことから、本抗体は治療法選択に大きな影響を及ぼす。さらに抗体陽性例は細胞性免疫機序の関与が乏しく、傍ランヴィエ絞輪部の構造変化が電気生理学的脱髄を呈するなど治療法開発につながる学術的意義に相当する。
モデルマウスからCIDPの多様な病態を網羅しうる類似性が示され、新規候補薬の有効性検証はじめ、継時的に変化する各免疫担当細胞に着目した選択的治療薬開発の進展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Restoration of a Conduction Block after the Long-term Treatment of CIDP with Anti-neurofascin 155 Antibodies: Follow-up of a Case over 23 Years (2018)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Nishi R, Ikeda S, Kawagashira Y, Iijima M, Atsuta N, Nakamura T, Hirayama M, Ogata H, Yamasaki R, Kira JI, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 14 ページ: 2061-2066
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0455-17
  • NAID: 130007404902
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-07-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrastructural mechanisms of macrophage-induced demyelination in CIDP. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Nishi R, Ikeda S, Kawagashira Y, Iijima M, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Neurology. 2018 Dec 4;91(23):1051-1060. 巻: 91 号: 23 ページ: 1051-1060
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000006625
• [雑誌論文] Intravenous immunoglobulin for maintenance treatment of multifocal motor neuropathy: A multi-center, open-label, 52-week phase 3 trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Satoshi、Misawa Sonoko、Mori Masahiro、Iwai Yuta、Ochi Kazuhide、Suzuki Hidekazu、Nodera Hiroyuki、Tamaoka Akira、Iijima Masahiro、Toda Tatsushi、Yoshikawa Hiroo、Kanda Takashi、Sakamoto Ko、Kusunoki Susumu、Sobue Gen、Kaji Ryuji、on behalf of the Glovenin-I MMN Study Group
  • 雑誌名: Journal of the Peripheral Nervous System 巻: 23 号: 2 ページ: 115-119
  • DOI: 10.1111/jns.12268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Animal models of chronic inflammatory demyelinatitng polyneuropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Iijima M
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 9 号: 2 ページ: 101-109
  • DOI: 10.1111/cen3.12462
• [雑誌論文] Paranodal dissection in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with anti-neurofascin-155 and anti-contactin-1 antibodies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Kadoya M, Kaida KI, Ikeda S, Kawagashira Y, Iijima M, Kato D, Ogata H, Yamasaki R, Matsukawa N, Kira JI, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: epub ahead of print 号: 6 ページ: 465-473
  • DOI: 10.1136/jnnp-2016-314895
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alcoholic Myelopathy and Nutritional Deficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Nakamura T, Ikeda S, Takahashi M, Kawagashira Y, Iijima M, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 1 ページ: 105-108
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7364
  • NAID: 130005239492
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor-β signaling is upregulated in sporadic inclusion body myositis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noda S, Koike H, Maeshima S, Nakanishi H, Iijima M, Matsuo K, Kimura S, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Muscle Nerve. 巻: 55 号: 5 ページ: 741-747
  • DOI: 10.1002/mus.25405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schwann cell and endothelial cell damage in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Ikeda S, Takahashi M, Kawagashira Y, Iijima M, Misumi Y, Ando Y, Ikeda SI, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 87 ページ: 2220-2229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene Expression Profile of Inflammatory Myopathy with Malignancy is Similar to that of Dermatomyositis rather than Polymyositis (2016)
  • 著者名/発表者名: Noda, T., Iijima, M., Noda, S., Maeshima, S., Nakanishi, H., Kimura, S., Koike, H., Ishigaki, S., Iguchi, Y., Katsuno, M., and Sobue, G.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 号: 18 ページ: 2571-2580
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6706
  • NAID: 130005414859
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraepidermal nerve fibre density in POEMS (Crow-Fukase) syndrome and the correlation with sural nerve pathology. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohyama K, Koike H, Hashimoto R, Takahashi M, Kawagashira Y, Iijima M, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 365 ページ: 207-211
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.04.023
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー（CIDP）：モデルから目指す創薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯島正博
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] CIDPの診療のピットフォール (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯島正博
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Efficacy of immunoglobulins for NOD B7-2 knockout mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iijima M, Nishi R, Ikeda S, Kawagashira Y, Koike H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: Peripheral Nerve Society
  • 国際学会
• [学会発表] CIDPの診断と鑑別のポイント (2017)
  • 著者名/発表者名: 飯島正博
  • 学会等名: 第29回日本神経免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Pathological features of NOD B7-2 knockout mice treated by high dose immunoglobulins (2017)
  • 著者名/発表者名: Iijima M, Nishi R, Ikeda S, Kawagashira Y, Koike H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 招待講演
• [学会発表] Paranodal dissection in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with anti-neurofascin 155 and anti-contactin 1 antibodies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Kadoya M, Kaida K, Ikeda S, Kawagashira Y, Iijima M, Kato D, Ogata H, Yamasaki R, Matsukawa N, Kira J, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: Peripheral Nerve Society
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological features among CIDP subtypes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Nishi R, Kawagashira Y, Iijima M, Koike H, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: Peripheral Nerve Society
  • 国際学会
• [学会発表] 家族性アミロイドポリニューロパチーにおける心血管系自律神経障害の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小池 春樹, 中村 友彦, 池田 昇平, 川頭 祐一, 飯島 正博, 勝野 雅央, 祖父江 元
  • 学会等名: 第69回日本自律神経学会総会
  • 発表場所: くまもと県民交流間パレア(熊本県 熊本市)
  • 年月日: 2016-11-10
• [学会発表] 家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP ATTR Val30Met)におけるシュワン細胞と微小血管内皮細胞の障害様式の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小池 春樹, 池田 昇平, 高橋 美江, 川頭 祐一, 飯島 正博, 三隅 洋平, 安東 由喜雄, 池田 修一, 勝野 雅央, 祖父江 元
  • 学会等名: 第69回日本自律神経学会総会
  • 発表場所: くまもと県民交流間パレア(熊本県 熊本市)
  • 年月日: 2016-11-10
• [学会発表] IVIgが不応性で、単純血漿交換が奏効したIgG4サブクラス抗neurofascin 155抗体陽性CIDP3例の治療経験 (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部 誠, 飯島 正博, 熱田 直樹, 伊藤 瑞規, 小池 春樹, 勝野 雅央
  • 学会等名: 第34回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター・米子市文化ホール(鳥取県 米子市)
  • 年月日: 2016-11-04
• [学会発表] 自己免疫性ニューロパチーの動物モデル (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯島 正博
  • 学会等名: 第28回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール(長崎県 長崎市）
  • 年月日: 2016-09-29
  • 招待講演
• [学会発表] 抗neurofascin 155抗体陽性CIDPにおける傍絞輪部の超微形態学的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小池 春樹, 池田 昇平, 川頭 祐一, 飯島 正博, 角谷 真人, 海田 賢一, 勝野 雅央, 祖父江 元
  • 学会等名: 第28回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール(長崎県 長崎市）
  • 年月日: 2016-09-29
• [学会発表] 当院で収集したCIDP多数例における抗Neurofascin155抗体の臨床的意義、免疫学的特徴の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高崎 寛, 角谷 真人, 小池 春樹, 飯島 正博, 祖父江 元, 清水 潤, 永田 栄一郎, 瀧澤 俊也, 千葉 厚郎, 海田 賢一
  • 学会等名: 第28回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール(長崎県 長崎市）
  • 年月日: 2016-09-29
• [学会発表] 抗SRP抗体陽性筋症の臨床病理学的特徴 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中西浩隆、小池春樹、飯島正博、野田成哉、木村正剛、勝野雅央
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] CIDPモデルマウスの臨床病理学的特徴と免疫療法に対する有効性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯島正博、池田昇平、高橋美江、川頭祐一、小池春樹、勝野雅央、祖父江元
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 典型的CIDP（typical CIDP）の診断と治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯島正博
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 当院で筋生検を行った封入体筋炎の患者数と臨床的特徴 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野田成哉、中西浩隆、木村正剛、飯島正博、小池春樹、勝野雅央
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 家族性アミロイドポリニューロパチーにおける血液神経関門の定量的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小池春樹、池田昇平、高橋美江、川頭祐一、飯島正博、勝野雅央、祖父江元
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] 筋生検組織病理検査による神経原性変化の検出 (2016)
  • 著者名/発表者名: 木村正剛、中西浩隆、野田成哉、飯島正博、小池春樹、勝野雅央
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] CIDPの病型別臨床病理学的特徴 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田昇平、高橋美江、川頭祐一、飯島正博、小池春樹、勝野雅央、祖父江元
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] IgM-MGUSに伴うニューロパチーの臨床病理学的特徴 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川頭祐一、池田昇平、高橋美江、飯島正博、小池春樹、勝野雅央、祖父江元
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] MPAによるニューロパチーとNSVNにおける臨床病理学的特徴についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋美江、小池春樹、飯島正博、川頭祐一、池田昇平、勝野雅央、祖父江元
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-18
• [図書] 脊髄脊椎ジャーナル (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯島正博、亀山隆
  • 出版者: 三輪書店
• [図書] 末梢神経障害 (神経内科Clinical Questions & Pearls) (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯島正博
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498228986
• [図書] Modern Physician (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯島 正博、祖父江 元
  • 総ページ数: 311
  • 出版者: 新興医学出版社
• [図書] Modern Physician (2016)
  • 著者名/発表者名: 川頭 祐一、飯島 正博
  • 総ページ数: 206
  • 出版者: 新興医学出版社
• [図書] 脊髄外科 (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯島 正博
  • 総ページ数: 206
  • 出版者: 日本脊髄外科学会
• [備考] 難治性神経疾患治療学
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/endowed-chair/intractable-neurological/