HAM病態形成におけるウイルス感染細胞起因の炎症ループ機構に関する時空間的解明

• 研究課題/領域番号: 16K09701
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 新谷 奈津美 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 助教 (80440353)
• 研究協力者: 高橋 克典
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: HTLV-1 / HAM / CXCL10 / CXCR3 / 炎症

研究成果の概要

最近、我々はHTLV-1関連脊髄症（HAM）の脊髄病巣の形成・維持には、HTLV-1感染細胞と脊髄中アストロサイトから産生されるCXCL10とのクロストークが重要となることを予想する結果を得た。本研究では、中枢神経特異的にCXCL10を発現する多重免疫不全マウスにHAM-PBMCを移植することでHAMモデルマウスを作製し、本仮説の検証を試みた。その結果、中枢神経系へのリンパ球や感染細胞の浸潤が検出された。今後、さらなる詳細な解析を進めることにより、作製したマウスとHAM病態との類似性を明らかにすることによりHAM病態解析モデルとしての有用性を証明したいと考える。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HAMは先進国の中でその患者が多いのは日本のみであるため、HAMの病態や発症予防法・治療法に関する我が国での研究成果は世界中から期待されておりその責任は重い。未だHAMには有効な治療法が無く、新規治療薬開発が強く要望されている。HAM 治療法の開発には、ヒトのHAM病態を忠実に再現した動物モデルの必要性が高い。これまでに感染T細胞の細胞浸潤に起因する脊髄障害をきたすHAM病態を再現した動物は得られていない。本研究では、世界初のヒト免疫系を再現したHAMモデルマウスの作製を目指し、HAM病態機序の解明、疾患の診断、予防、治療法の発展に寄与したいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Proposal of Classification Criteria for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis Disease Activity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yagishita N, Tamaki K, Inoue E, Hasegawa D, Nagasaka M, Suzuki H, Araya N, Ariella Coler-Reilly, Hasegawa Y, Tsuboi Y, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Front Microbiol 巻: 25(9) ページ: 1651-1651
  • DOI: 10.3389/fmicb.2018.01651
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTLV-1関連脊髄症（HAM）の病態・診断・治療. (2018)
  • 著者名/発表者名: 山野嘉久、山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄.
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 89(3) ページ: 297-303
• [雑誌論文] Mogamulizumab (Anti-CCR4) in HTLV-1-Associated Myelopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Coler-Reilly ALG, Yagishita N, Araya N, Inoue E, Furuta R, Watanabe T, Uchimaru K, Matsuoka M, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 378(6) 号: 6 ページ: 529-538
  • DOI: 10.1056/nejmoa1704827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness of Daily Prednisolone to Slow Progression of HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis: A Multi-Center Retrospective Cohort Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Coler-Reilly ALG, Sato T, Matsuzaki T, Nakagawa M, Niino M, Nagai M, Nakamura T, Takenouchi N, Araya N, Yagishita N, Inoue E, Yamano Y.
  • 雑誌名: Neurotherapeutics 巻: 14(4) 号: 4 ページ: 1084-1094
  • DOI: 10.1007/s13311-017-0533-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTLV-1関連脊髄症（HAM）の分子病態と治療. (2017)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 山野嘉久.
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 74(3) ページ: 373-379
• [雑誌論文] HTLV-1関連脊髄症（HAM）の分子病態解明による治療薬開発の新展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 佐藤知雄, アリエラ・コラライリー, 八木下尚子, 山野嘉久.
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会会誌 巻: 39 号: 3 ページ: 207-212
  • DOI: 10.2177/jsci.39.207
  • NAID: 130005157506
  • ISSN: 0911-4300, 1349-7413
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Nation-wide epidemiological study of Japanese patients with rare viral myelopathy using novel registration system (HAM-net). (2016)
  • 著者名/発表者名: Coler-Reilly ALG, Yagishita N, Suzuki H, Sato T, Araya N, Inoue E, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Orphanet Journal of Rare Diseases 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 69-69
  • DOI: 10.1186/s13023-016-0451-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] HAM患者に対する抗CCR4抗体製剤（モガムリズマブ）の安全性と有効性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、井上永介、古田梨愛、渡邉俊樹、内丸薫、松岡雅雄、松本直樹、長谷川泰弘、山野嘉久.
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 腎移植におけるHTLV-1感染症の危険性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、山野嘉久、佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、松岡雅雄、市丸直嗣、錦戸雅春、柴垣有吾、杉谷 篤、中村信之、三重野牧子、湯沢賢治.
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症に対する抗CCR4抗体製剤（モガムリズマブ）の医師主導治験. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、井上永介、古田梨愛、渡邉俊樹、内丸薫、松岡雅雄、松本直樹、長谷川泰弘、山野嘉久.
  • 学会等名: 第30回日本神経免疫学会
• [学会発表] HTLV-1陽性臓器移植患者レジストリの構築. (2018)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、山野嘉久、佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、松岡雅雄、市丸直嗣、錦戸雅春、柴垣有吾、杉谷 篤、中村信之、三重野牧子、湯沢賢治.
  • 学会等名: 第54回日本移植学会
• [学会発表] HAM治療薬としての抗CCR4抗体製剤（モガムリズマブ）. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、井上永介、古田梨愛、渡邉俊樹、内丸薫、松岡雅雄、松本直樹、長谷川泰弘、山野嘉久.
  • 学会等名: 第23回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] 腎移植患者のHTLV-1関連疾患発症に関する全国調査. (2018)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、山野嘉久、佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、松岡雅雄、市丸直嗣、錦戸雅春、柴垣有吾、杉谷 篤、中村信之、三重野牧子、湯沢賢治.
  • 学会等名: 第23回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] Prevalence, Incidence, and Evidence of High ATL Risk among HAM/TSP Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Araya Natsumi, Sato Tomoo, Yagishita Naoko, Ariella Coler-Reilly, Uchimaru Kaoru, Yamano Yoshihisa
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: 東京都千代田区 〔Grand Arc Hanzomon〕
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Daily Prednisolone Slows the Progression of HAM/TSP (2017)
  • 著者名/発表者名: Ariella L. G. Coler-Reilly, Sato Tomoo, Matsuzaki Toshio, Nakagawa Masanori, Niino Masaaki, Nagai Masahiro, Nakamura Tatsufumi, Takenouchi Norihiro, Araya natsumi, Yagishita Naoko, Yamano Yoshihisa
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: 東京都千代田区 〔Grand Arc Hanzomon〕
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a New Assay for Quantification of HTLV-1 Proviral DNA (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashikuse Yuta, Nagai Go, Araya Natsumi, Yagishita Naoko, Sato Tomoo, Yamano yoshihisa
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: 東京都千代田区 〔Grand Arc Hanzomon〕
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Progression Patterns of Osame's Motor Disability Score for HAM/TSP Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Eisuke, Ariella Coler-Reilly, Araya Natsumi, Yagishita Naoko, Sato Tomoo, Takata Ayako, Yamano Yoshihisa
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: 東京都千代田区 〔Grand Arc Hanzomon〕
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Effectiveness of Low-Dose Oral Prednisolone to Treat and Slow Progression of HAM/TSP: A Nationwide Prospective Cohort Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Tomoo,Inoue Eisuke,Yagishita Naoko,Araya Natsumi,Takata Ayako,Yamano Yoshihisa
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: 東京都千代田区 〔Grand Arc Hanzomon〕
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Patient Satisfaction Survey for HAM-net Registrants (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hiroko,Sato Kentaro,Kikuchi Takayuki,Kimura Miyuna,Arifuku Hirotaka,Komita Midori,Shimada Kanade,Seki Kurumi,Tachibana Marika,Yagishita Naoko,Ariella Coler-Reilly,Sato Tomoo,Araya Natsumi,Ishikawa Miho,Koike Mikako,Saito Yumi,Takata Ayako,Yamano Yoshihisa
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: 東京都千代田区 〔Grand Arc Hanzomon〕
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Comparative Transcriptome Analysis of HTLV-1-infected Cells and ATL Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi Makoto, Nakano Kazumi, Fujikawa Dai, Kobayashi Seiichiro, Araya Natsumi, Sato Tomoo, Yagishita Naoko, Iwanaga Masako, Utsunomiya Atae, Tanaka Yuetsu , Yamano Yoshihisa, Watanabe Toshiki, Uchimaru Kaoru
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: 東京都千代田区 〔Grand Arc Hanzomon〕
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] A New Index Describing Urinary Dysfunction in Patients with Human T-lymphotropic Virus Type 1-associated Myelopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa Natsuko, Amano Saaya, Kawakami Hitomi, Yamashita Hitomi, Yagishita Naoko, Araya Natsumi, Sato Tomoo, Takata Ayako, Matsuo Tomohiro, Yamano Yoshihisa
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: 東京都千代田区 〔Grand Arc Hanzomon〕
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Phase 1/2a study of Mogamulizumab, an anti-CCR4 monoclonal antibody, in patients with HTLV-1-associated myelopathy (HAM/TSP). (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamano Y, Sato T, A. Coler-Reilly, Yanagisawa N, Araya N, Inoue E, Furuta R, Watanabe T, Uchimaru K, Matsuoka M, Matsumoto N, Hasegawa Y.
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] 臨床経過とバイオマーカーに基づくＨＡＭの疾患活動性分類基準の提案. (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川大輔, 八木下尚子, 井上永介, 新谷奈津美, 髙田 礼子, 長谷川泰弘, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第４回日本ＨＴＬＶ－１学会学術集会
• [学会発表] ＨＴＬＶ－１関連脊髄症（ＨＡＭ）の新たな運動障害重症度評価指標の提案. (2017)
  • 著者名/発表者名: 八木下尚子, 佐藤知雄, 長谷川大輔, 新谷奈津美, 井上永介, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第４回日本ＨＴＬＶ－１学会学術集会
• [学会発表] ＨＡＭ患者レジストリを活用した低用量経口プレドニゾロン維持療法の有効性と安全性に関する検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄, 井上永介, 八木下尚子, 新谷奈津美, 長谷川大輔, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第４回日本ＨＴＬＶ－１学会学術集会
• [学会発表] HAM発症から診断までの期間における納の運動障害重症度の経時推移の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上永介、Ariella Coler-Reilly、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、高田礼子、山野嘉久
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県（鹿児島市）〔鹿児島県市町村自治会館〕
  • 年月日: 2016-08-26
• [学会発表] HAM患者に対する経口ステロイド維持療法の長期的効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、Ariella Coler-Reilly、新谷奈津美、八木下尚子、中村龍文、永井将弘、新野正明、竹ノ内徳博、中川正法、松崎敏男、山野嘉久
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県（鹿児島市）〔鹿児島県市町村自治会館〕
  • 年月日: 2016-08-26
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症（HAM）におけるHAS-Flow法を用いたATL発症高危険度患者の予測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美、佐藤知雄、八木下尚子、高橋克典、内丸薫、山野嘉久
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県（鹿児島市）〔鹿児島県市町村自治会館〕
  • 年月日: 2016-08-26
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/
• [備考] 聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/
• [備考] http://nanchiken.jp/byouin/
• [産業財産権] ＨＴＬＶ－１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物 (2017)
  • 発明者名: 荒木一司、山野嘉久、新谷奈津美
  • 権利者名: 荒木一司、山野嘉久、新谷奈津美
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-007887
  • 出願年月日: 2017-01-19