筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子ERBB4を介する発症機序解明と抗がん剤の効果検証

• 研究課題/領域番号: 16K09705
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 平野 牧人 近畿大学, 医学部, 准教授 (50347548)
• 研究分担者: 西郷 和真 近畿大学, 理工学部, 准教授 (50319688)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: リン酸化阻害剤 / 筋萎縮性側索硬化症 / ERBB4 / ALS / 治療薬開発 / 抗がん剤 / iPS細胞 / 脳神経疾患

研究成果の概要

本研究はERBB4を介する筋萎縮性側索硬化症(ALS)発症機序解明と抗がん剤の標的であるリン酸化カスケードを、ALS患者人工多能性幹(iPS)細胞由来神経細胞や神経様培養細胞で検討する事を目的とした。神経系細胞を用いた発現実験の結果、野生型と４種の変異型ERBB4の細胞内分布には大差がなかった。変異蛋白のほとんどは不安定であったが、リン酸化能は様々であった。抗がん剤は、ERBB4のリン酸化は抑制したが細胞障害性が強かった。患者iPS細胞由来通常神経細胞は、その維持が困難であったが、ラパマイシンやレチノイン酸が一部細胞死を抑制した。運動ニューロンへの分化でも、患者由来細胞は細胞死が誘導された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

変異ERBB4蛋白の性質、すなわち、不安定性あるいはリン酸化低下が示され、機能低下が示唆された。一方、強制発現により、細胞が酸化ストレスへ脆弱となる傾向が判明した。別のALS原因蛋白SOD1のように機能低下と毒性獲得の両面から研究を進める必要があると考えられる。今回用いた抗がん剤は、リン酸化を抑制することから、いくつかの変異には逆効果である可能性がある。iPS細胞を用いた結果からは、ラパマイシンやレチノイン酸による部分的細胞死抑制効果が認められ、ERBB4自身のリン酸化カスケードそのものでなく、別の機序も考える必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] PSP-Phenotype in SCA8: Case Report and Systemic Review (2019)
  • 著者名/発表者名: Samukawa M, Hirano M, Saigoh K, Kawai S, Hamada Y, Takahashi D, Nakamura Y, Kusunoki S.
  • 雑誌名: Cerebellum 巻: 18 号: 1 ページ: 76-84
  • DOI: 10.1007/s12311-018-0955-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noncoding repeat expansions for ALS in Japan are associated with the ATXN8OS gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Samukawa M, Isono C, Saigoh K, Nakamura Y, Kusunoki S.
  • 雑誌名: Neurol Genet 巻: 4 号: 4
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The novel de novo mutation of KIF1A gene as the cause for Spastic paraplegia 30 in a Japanese case. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K, Kuwahara M, Saigoh K, Ishiura H, Yamagishi Y, Hamano Y, Samukawa M, Suzuki H, Hirano M, Mitsui Y, Tsuji S, Kusunoki S.
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 2018 ページ: 34-37
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2018.11.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnosis of Parkinson's disease and the level of oxidized DJ-1 protein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi Y, Saigoh K, Saito Y, Ogawa I, Mitsui Y, Hamada Y, Samukawa M, Suzuki H, Kuwahara M, Hirano M, Noguchi N, Kusunoki S.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: なし ページ: 58-62
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time Course of Radiological Imaging and Variable Interindividual Symptoms in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Dementia Associated with p.Arg487His Mutation in the VCP Gene (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirano Makito、Yamagishi Yuko、Yanagimoto Satoshi、Saigoh Kazumasa?、Nakamura Yusaku、Kusunoki Susumu
  • 雑誌名: European Neurology 巻: 78 号: 1-2 ページ: 78-83
  • DOI: 10.1159/000478906
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel mutation in the SOD1 gene in a patient with early-onset, rapidly progressive amyotrophic lateral sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Masahiro、Suzuki Hidekazu、Takahashi Yuji、Ishiura Hiroyuki、Goto Jun、Hirano Makito、Saigoh Kazumasa、Nakamura Yusaku、Naruse Hiroya、Mitsui Jun、Tsuji Shoji、Kusunoki Susumu
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 5 号: 6 ページ: 189-191
  • DOI: 10.1111/ncn3.12153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progression of Dysphagia in Spinocerebellar Ataxia Type 6 (2017)
  • 著者名/発表者名: Isono C, Hirano M, Sakamoto H, Ueno S, Kusunoki S, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Dysphagia 巻: 32 号: 3 ページ: 420-426
  • DOI: 10.1007/s00455-016-9771-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological features of a patient with Charcot-Marie-Tooth disease type 2U/AD-CMTax-MARS (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Oka N, Hashiguchi A, Ueno S, Sakamoto H, Takashima H, Higuchi Y, Kusunoki S, Nakamura Y.
  • 雑誌名: J Peripher Nerv Syst 巻: 301: 号: 4 ページ: 61-64
  • DOI: 10.1111/jns.12193
  • 査読あり
• [雑誌論文] 日本のValosin-containing protein関連筋萎縮性側索硬化症 (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Nakamura Y, Kusunoki S
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 56 号: 4 ページ: 285-286
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-000845
  • NAID: 130005149740
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatable Leukoencephalopathy in a Patient with Hypophosphatemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Okazaki M, Hirano M, Iwatsu T, Yamana M, Suzuki H, Satou T, Kusunoki S.
  • 雑誌名: Case Rep Neurol 巻: 8 号: 3 ページ: 264-271
  • DOI: 10.1159/000454854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin sulfate β-1,4-N-acetylgalactosaminyltransferase-1 (ChGn-1) polymorphism; association with progression of multiple sclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saigoh, K., Yoshimura, S., Izumikawa, T., Miyata, S., Tabara, Y., Matsushita, T., Miki, T., Miyamoto, K., Hirano, M., Kitagawa, H., Kita, J., and Kusunoki, S.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 巻: 印刷中 ページ: 55-59
  • DOI: 10.1016/j.neures.2016.01.002
  • 査読あり
• [学会発表] p62変異型筋萎縮性側索硬化症iPS細胞を用いた疾患機序解明の試み (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹原 俊幸,平野 牧人,寺村 岳士,小野寺 勇太,楠 進,江良 拓実,福田 寛二
  • 学会等名: 再生医療学会
• [学会発表] Analyses of non-coding repeat expansions in Japanese patients with amyotrophic lateral sclerosis reveals mutations in the ATXN8OS gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Makito Hirano, Makoto Samukawa, Chiharu Isono, Kazumasa Saigoh,, Yusaku Nakamura, Susumu Kusunoki
  • 学会等名: American Neurological Association
  • 国際学会
• [学会発表] Significant relationship of CTA/CTG repeat sizes with age at onset and phenotype in SCA8 (2018)
  • 著者名/発表者名: Makoto Samukawa, Makito Hirano, Kazumasa Saigoh, Shigeru Kawai, Yukihiro Hamada, Daisuke Takahashi, Yusaku Nakamura, Susumu Kusunoki
  • 学会等名: American Neurological Association
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristics and progression of dysphagia in amyotrophic lateral sclerosis associated with genetic mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiharu Isono, Makito Hirano, Kanji Fukuda, Susumu Kusunoki, Yusaku Nakamura
  • 学会等名: American Neurological Association
  • 国際学会
• [学会発表] Mutations in the COQ2 gene in atypical phenotypes of neurodegenerative diseases and supplementation of coenzyme Q10 (2017)
  • 著者名/発表者名: Makito Hirano, Yusaku Nakamura, Kazumasa Saigoh, Makoto Samukawa, Susumu Kusunoki
  • 学会等名: American Neurological Association
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of clinical features between a patient with intermediate CTA/CTG repeats and patients with 80 of longer CTA/CTG repeats in Spinocerebellar ataxia type 8 (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Samukawa, Makito Hirano, Kazumasa Saigoh, Susumu Kusunoki
  • 学会等名: American Neurological Association
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic analyses and counselling of sporadic amyotrophic lateral sclerosis in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Makito Hirano, Yusaku Nakamura, Kazumasa Saigoh, Hikaru Sakamoto, Shuichi Ueno, Hidekazu Suzuki, Susumu Kusunoki
  • 学会等名: Annual Meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: ボルチモアマリオットホテル（米国ボルチモア）
  • 年月日: 2016-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of improvement in swallowing functions between patients with Parkinson’s disease treated with rotigotine and those with levodopa (2016)
  • 著者名/発表者名: Makito Hirano, Chiharu Isono, Hikaru Sakamoto, Shuichi Ueno, Susumu Kusunoki, Yusaku Nakamura
  • 学会等名: Annual Meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: ボルチモアマリオットホテル（米国ボルチモア）
  • 年月日: 2016-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] Progression of dysphagia in spinocerebellar ataxia type 6 (2016)
  • 著者名/発表者名: Chiharu Isono, Makito Hirano, Hikaru Sakamoto, Shuichi Ueno, Susumu Kusunoki, Yusaku Nakamura
  • 学会等名: Annual Meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: ボルチモアマリオットホテル（米国ボルチモア）
  • 年月日: 2016-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] Novel mutations and genetic counseling in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Makito Hirano, Yusaku Nakamura, Kazumasa Saigoh, Hikaru Sakamoto, Shuichi Ueno, Hidekazu Suzuki, Susumu Kusunoki
  • 学会等名: 日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] パーキンソン病とMSAの摂食嚥下障害 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平野 牧人
  • 学会等名: 日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2016-05-18
  • 招待講演
• [図書] 脳神経内科の摂食嚥下障害 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人
  • 総ページ数: 155
  • 出版者: 全日本病院出版会
  • ISBN: 9784865192537
• [図書] Annual Review神経2018 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平野牧人
  • 総ページ数: 333
  • 出版者: 中外出版
  • ISBN: 9784498328068