SPring-8におけるin vivo構造解析によるα-シヌクレインの伝播の研究

• 研究課題/領域番号: 16K09716
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荒木 克哉 大阪大学, 医学系研究科, 特任研究員 (50649431)
• 研究分担者: 藪本 大紀 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (20774227)
• 研究協力者: 望月 秀樹 ; 八木 直人
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: パーキンソン病 / α-シヌクレイン / レビー小体 / アミロイドーシス / アミロイド線維 / SPring-8 / 放射光 / 量子ビーム / 神経内科学 / 多系統萎縮症 / アミロイド繊維 / プリオン / 構造解析 / 伝播 / 神経変性疾患

研究成果の概要

レビー小体，グリア細胞内嗜銀性封入体 （GCI）はそれぞれパーキンソン病，多系統萎縮症患者の脳内に見られる特徴的な凝集体であり，α-シヌクレインを主成分とする．最近，この凝集体がプリオンのように脳内を伝播すると報告されたが，これらの研究では人工的なアミロイド線維が用いられており，同様の現象が体内で起こっているという証拠はない．そこで，我々はこれまで困難とされた剖検脳内の凝集体に対する微細構造解析にSPring-8の放射光を用いることで挑んだ．
その結果，レビー小体がアミロイド線維を含んでいることを世界で初めて見出し，また，レビー小体とGCIにおける蛋白質レベルでの構造の違いが明らかとなった．

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究成果は，これまで行われてきた人工的なアミロイド線維を用いた実験の正当性を支持するものであり，すでに進められている臨床研究を後押しする重要な成果である．また，本研究成果はパーキンソン病がアミロイドーシスの一種であるという新しい概念を提唱するものであり，革新的治療開発の手がかりとなり得るものである．

研究成果

• [雑誌論文] Ultrasonication-based rapid amplification of α-synuclein aggregates in cerebrospinal fluid. (2019)
  • 著者名/発表者名: 2. Kakuda K, Ikenaka K, Araki K, So M, Aguirre C, Kajiyama Y, Konaka K, Noi K, Baba K, Tsuda H, Nagano S, Ohmichi T, Nagai Y, Tokuda T, El-Agnaf O, Ogi H, Goto Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 6001-6001
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42399-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The localization of α-synuclein in the process of differentiation of human erythroid cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki Katsuya、Sugawara Kotomi、Hayakawa Eri H.、Ubukawa Kumi、Kobayashi Isuzu、Wakui Hideki、Takahashi Naoto、Sawada Kenichi、Mochizuki Hideki、Nunomura Wataru
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 108 号: 2 ページ: 130-138
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2457-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A small-angle X-ray scattering study of alpha-synuclein from human red blood cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Araki K, Yagi N, Nakatani R, Sekiguchi H, So M, Yagi H, Ohta N, Nagai Y, Goto Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 30473-30473
  • DOI: 10.1038/srep30473
  • NAID: 120006557626
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Evaluation for the strains of alpha-synuclein fibrils in the autopsy brain by synchrotron FTIRM (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Araki, Hideki Hayakawa, Kensuke Ikenaka, Naoto Yagi, Hideki Mochizuki
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] The structure analysis for alpha-synuclein and Lewy bodies in the brain of Parkinson’s disease patients with synchrotron radiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Araki, Naoto Yagi, Kensuke Ikenaka, Hideki Hayakawa, Kousuke Baba, Yoshitaka Nagai, Yuji Goto, Hideki Mochizuki
  • 学会等名: 第60回神経化学会大会
• [学会発表] FINE STRUCTURE ANALYSIS OF ALPHA-SYNUCLEIN AGGREGATES IN THE PATIENT’S BRAIN WITH SYNCHROTRON RADIATION (2017)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Araki, Naoto Yagi, Kensuke Ikenaka, Hideki Hayakawa, Kosuke Baba, Yoshitaka Nagai, Hideki Mochizuki
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] The structure analysis for alpha-synuclein and Lewy bodies with synchrotron radiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Araki, Naoto Yagi, Rie Nakatani, Hideki Hayakawa, Kousuke Baba, Yuji Goto, Hideki Mochizuki
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
• [学会発表] 放射光顕微赤外分光法を用いた剖検脳のグリア細胞内嗜銀性封入体の構造解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒木克哉，八木直人，池中健介，早川英規，永井義隆，藤村晴俊，望月秀樹
  • 学会等名: 第10回パーキンソン病運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ
• [備考] 根本的な治療法開発の手がかりに パーキンソン病発症の鍵「レビー小体」の蛋白質レベルの構造解析に成功
  • URL: http://www.spring8.or.jp/ja/news_publications/press_release/2015/151201_2/
• [備考] パーキンソン病発症の鍵を握る「αシヌクレイン」の 生体内により近い状態での構造解析に成功
  • URL: http://www.spring8.or.jp/ja/news_publications/press_release/2016/160808/
• [備考] パーキンソン病根本治療への鍵、脳内レビー小体の構造解析に成功
  • URL: http://www.spring8.or.jp/ja/news_publications/publications/news/no_87/#topic