セレノプロテインPを介した脂肪酸によるインスリン抵抗性回復機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09739
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 竹下 有美枝 金沢大学, 医学系, 准教授 (40507042)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: ヘパトカイン / インスリン抵抗性 / 脂肪酸 / イコサペンタエン酸 / EPA

研究成果の概要

パルミチン酸 (PA)及びエイコサペンタエン酸 (EPA)がインスリン抵抗性誘導セレノプロテインP (SeP)発現に及ぼす影響を検討。H4IIEC肝細胞において、Sepp1遺伝子発現はPAにより亢進し、EPAにより減少。SEPP1プロモーター上の応答配列はPA及びEPAに対して共通で、Sterol regulatory element (SRE)-likeな配列を有する。PAはSREBP-1c経路非依存的にSeP発現を誘導、EPAはSREBP-1c経路依存的にSeP発現を抑制。EPAはSREBP-1cの不活化を介し肝臓でのSeP発現を抑制し、全身のインスリン抵抗性を改善する可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々はこれまでに、セレノプロテインP (SeP) がインスリン抵抗性を誘導する”ヘパトカイン”であることを報告してきた。H4IIEC肝細胞において、パルミチン酸 (PA)はSREBP-1c経路非依存的にSeP発現を誘導すること、エイコサペンタエン酸 (EPA)はSREBP-1cの核移行を抑制し、不活化を介して肝臓でのSeP発現を抑制することを示唆した。よって、EPAによるSeP発現抑制は全身インスリン抵抗性を改善する可能性がある。今後、マウスおよび臨床サンプルを利用したさらなる研究が、EPAの全身のインスリン抵抗性改善薬としての新たな臨床的有用性を明らかにすることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Study Protocol for Pleiotropic Effects and Safety of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Versus Sulfonylurea in Patients with Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Kanamori T, Tanaka T, Kaikoi Y, Kita Y, Takata N, Iida N, Arai K, Yamashita T, Harada K, Gabata T, Nakamura H, Kaneko S, Takamura T.
  • 雑誌名: Diabetes Ther. 巻: 11 号: 2 ページ: 549-560
  • DOI: 10.1007/s13300-020-00762-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating Concentrations of Insulin Resistance-Associated Hepatokines, Selenoprotein P and Leukocyte Cell-Derived Chemotaxin 2, during an Oral Glucose Tolerance Test in Humans (2019)
  • 著者名/発表者名: Mohri K, Misu H, Takayama H, Ishii KA, Kikuchi A, Lan F, Enyama Y, Takeshita Y, Saito Y, Kaneko S,Takamura T.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 3 ページ: 373-378
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00549
  • NAID: 130007607371
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of Selenoprotein P mRNA during Hepatitis C Virus Infection Inhibits RIG-I-Mediated Antiviral Immunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murai K, Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Omura H, Misu H, Kita Y, Takeshita Y, Ishii KA, Takamura T, Urabe T, Shimizu R, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 10;25(4) 号: 4 ページ: 588-601
  • DOI: 10.1016/j.chom.2019.02.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel PHEX mutation associated with vitamin D-resistant rickets (2019)
  • 著者名/発表者名: Sako Saori、Niida Yo、Shima Kosuke Robert、Takeshita Yumie、Ishii Kiyo-aki、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 号: 1 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0040-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Consuming Carbohydrates after Meat or Vegetables Lowers Postprandial Excursions of Glucose and Insulin in Nondiabetic Subjects (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino K, Sakurai M, Takeshita Y,Takamura T.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 64 号: 5 ページ: 316-320
  • DOI: 10.3177/jnsv.64.316
  • NAID: 130007501949
  • ISSN: 0301-4800, 1881-7742
  • 年月日: 2018-10-31
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of metformin and alogliptin on body composition in people with type 2 diabetes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Kita Y, Kato KI, Kanamori T, Misu H, Kaneko, Takamura T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: Aug 号: 3 ページ: 29-29
  • DOI: 10.1111/jdi.12920
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mealtime dosing of a rapid-acting insulin analog reduces glucose variability and suppresses daytime cardiac sympathetic activity: a randomized controlled study in hospitalized patients with type 2 diabetes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanamori T, Takeshita Y, Isobe Y, Kato KI, Misu H, Kaneko, Takamura T.
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 6 号: 1 ページ: e000588-e000588
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2018-000588
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum selenoprotein P, but not selenium, predicts future hyperglycemia in a general Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oo SM, Misu H, Saito Y, Tanaka M, Kato S, Kita Y, Takayama H, Takeshita Y, Kanamori T, Nagano T, Nakagen M, Urabe T, Matsuyama N, Kaneko S, Takamura T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 16727-16727
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35067-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vanishing of ruptured adrenal mass with takotsubo cardiomyopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Teramura C, Takamura T.
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 65 ページ: 1155-1159
  • NAID: 130007553238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of the hepatokine selenoprotein P increases responsiveness to exercise in mice through upregulation of reactive oxygen species and AMP-activated protein kinase in muscle. (2017)
  • 著者名/発表者名: H Misu, H Takayama, Y Saito, Y Mita, A Kikuchi, K Ishii, K Chikamoto, T Kanamori, N Tajima, F Lan, Y Takeshita, M Honda, M Tanaka, S Kato, N Matsuyama, Y Yoshioka, Iwayama K, Tokuyama K, Akazawa N, Maeda S, Takekoshi K, Matsugo S, Noguchi N, S Kaneko, T Takamura.
  • 雑誌名: Nature Med 巻: 23 号: 4 ページ: 508-516
  • DOI: 10.1038/nm.4295
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid down-regulates expression of the selenoprotein P gene by inhibiting SREBP-1c protein independently of the AMP-activated protein kinase pathway in H4IIEC3 hepatocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tajima-Shirasaki N, Ishii KA, Takayama H, Shirasaki T, Iwama H, Chikamoto K, Saito Y, Iwasaki Y, Teraguchi A, Lan F, Kikuchi A, Takeshita Y, Murao K, Matsugo S, Kaneko S, Misu H, Takamura T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 292 号: 26 ページ: 10791-10800
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.747006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Weight-adjusted lean body mass and calf circumference are protective against obesity-associated insulin resistance and metabolic abnormalities. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Kita Y, Nakagen M, Sakurai M, Isobe Y, Takeshita Y, Kawai K, Urabe T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Heliyon. 巻: 3 号: 7 ページ: e00347-e00347
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2017.e00347
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid response of the steatosis-sensing hepatokine LECT2 during diet-induced weight cycling in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chikamoto K, Misu H, Takayama H, Kikuchi A, Ishii KA, Lan F, Takata N, Tajima-Shirasaki N, Takeshita Y, Tsugane H, Kaneko S, Matsugo S, Takamura T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 478 ページ: 1310-1316
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Altered gene expression in T-cell receptor signalling in peripheral blood leucocytes in acute coronary syndrome predicts secondary coronary events. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Usui S, Kurokawa K, Kitano T, Kato T, Murai H, Furusho H, Oda H, Maruyama M, Nagata Y, Usuda K, Kubota K, Takeshita Y, Sakai Y, Honda M, Kaneko S, Takamura M.
  • 雑誌名: Open Heart. 巻: 3
  • NAID: 120005830627
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fat-free mass and calf circumference as body composition indices to determine non-exercise activity thermogenesis in patients with diabetes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Isobe Y, Sakurai M, Kita Y, Takeshita Y, Misu H, Kaneko S, Takamura T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 7 ページ: 352-358
  • NAID: 120005682647
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pleiotropic effects of sitagliptin versus voglibose in patients with type 2 diabetes inadequately controlled via diet and/or a single oral antihyperglycemic agent: a multicenter, randomized trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushima Y, Takeshita Y, Kita Y, Otoda T, Kato K, Toyama-Wakakuri H, Akahori H, Shimizu A, Hamaguchi E, Nishimura Y, Kanamori T, Kaneko S, Takamura T.
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care. 巻: 4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pleiotropic effects of metformin or alogliptin in Japanese patients with type 2 diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Yumie Takeshita、Yuki Kita、Toshinari Takamura
  • 学会等名: IDF Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 「GLP-1 First」療法vs.「Insulin-GLP-1 Relay」療法のランダム化並行群間比較試験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹下有美枝，喜多 裕樹，田中 健雄，金森 岳広，御簾博文， 篁 俊成
  • 学会等名: 第６２回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] トホグリフロジン12ヶ月の連続肝生検アウトカム (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹下 有美枝、喜多 裕樹、田中 健雄、金森 岳広、御簾 博文、篁 俊成
  • 学会等名: 第９２回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 前向き薬剤介入試験における血管内皮機能と臨床検査デー タの関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中田 晶子 ，竹下有美枝 ，高道小百合，中出 祐介，大江 宏康， 酒井 佳夫，篁 俊成，和田 隆志
  • 学会等名: 第６２回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の連続肝生検realworld data：高血糖の肝線維化への寄与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 迫 佐央理 ，竹下有美枝 ，安藤 仁 ，御簾 博文 ，辻口 博聖 ， 中村 裕之 ，原田 憲一 ，金子 周一 ，篁 俊成
  • 学会等名: 第６２回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] EPA製剤が2型糖尿病患者の血中セレノプロテインP濃度と臓器特異的インスリン感受性に及ぼす効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺村千里，竹下有美枝，高山浩昭 ，海古井由佳，田中健雄，金森岳広，篁俊成
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] インスリン抵抗性や運動抵抗性を惹起するセレノプロテインPに対するEPAの制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鴨下恭子，石井清明，田島奈津美，白崎尚芳，高山浩昭，竹下有美枝，金子周一，篁俊成
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 肝臓由来ホルモン selenoprotein P の脂肪酸による発現制御機構：培養肝細胞とヒトでの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鴨下恭子，石井清明，寺村千里，高山浩昭，田中健雄，金森岳広，米田隆，竹下有美枝，篁俊成
  • 学会等名: 第１９回日本内分泌学会北陸支部学術集会
• [学会発表] ２型糖尿病患者を対象とした「GLP-1 First」療法および「Insulin GLP-1 Relaｙ」療法のランダム化並行郡間比較試験(中間解析) (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹下有美枝、喜多祐樹、田中健雄、井川寛章、中川浩実、島孝佑、金森岳広、御簾博文、篁 俊成
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Effects of metformin and alogliptin on body composition in Japanese people with type 2 diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yumie TAKESHITA, Yuki KITA、Toshinari TAKAMURA
  • 学会等名: The 3rd World Congress on Clinical Trials in Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] SGLT2阻害薬1年間の連続肝生検アウトカム (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹下有美枝、喜多裕樹、中田竜介、田中健雄、金森岳広、御簾博文、篁 俊成
  • 学会等名: 第33回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] The effect of ursodeoxycholic acid added to dipeptidyl peptidase-4 inhibitor on GLP-1 secretion and glucose tolerance in subjects with type 2 diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shima K R,Takeshita Y, Misu H, Ota T,Takamura T
  • 学会等名: American Diabetes Association’s 77th Scientific Sessions ,ADA
  • 国際学会
• [図書] 糖尿病 最新の治療 2019-2021 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹下有美枝 篁俊成
  • 総ページ数: 337
  • 出版者: 南江堂
• [図書] ひと味違うSGLT2阻害薬の使い方 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹下有美枝 篁俊成
  • 総ページ数: 190
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 二次性糖尿病 2.肝疾患を合併した糖尿病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹下有美枝 篁俊成
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 最新の治療2019-2021 南江堂
• [図書] 肥満に伴う臓器障害 肥満に伴う臓器障害の成因と病態 肥満と肝障害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹下有美枝 篁俊成
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: ホルモンと臨床 医学の世界社
• [図書] Global hepatitis report, 2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: WHO staff members
  • 総ページ数: 87
  • 出版者: WHO
• [図書] 糖尿病治療薬 クリニカルクエスチョン120 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹下有美枝 篁俊成
  • 総ページ数: 264
  • 出版者: 診断と治療社