糖尿病関連ヘパトカインを制御する新規鍵転写因子の同定

• 研究課題/領域番号: 16K09740
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 御簾 博文 金沢大学, 医学系, 准教授 (80447680)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 2型糖尿病 / ヘパトカイン / インスリン抵抗性 / 転写因子 / 糖代謝異常

研究成果の概要

肝臓由来分泌タンパクであるSePおよびLECT2が、インスリン抵抗性を誘導し高血糖を発症させるタンパク質であることを報告した。本研究では、両者を制御する転写因子を標的とした肥満２型糖尿病に対する治療を開発するための研究基盤を確立する。2型糖尿病患者の肝臓での遺伝子発現データから、SePおよびLECT2と正に相関する転写因子Xを同定することができた。そこで、後天的な肝臓特異的転写因子X欠損マウスを作成した。このマウスでは肝臓において転写因子Xの発現量低下と共に、SePとLect2の発現量の低下も認められた。加えて、糖新生系遺伝子発現の低下と空腹時血糖の低下も確認することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝臓は膨大な種類の分泌タンパクの産生源であり、血液凝固因子やアルブミンの産生を介して血液凝固状態の調整や血漿浸透圧の維持などの機能を発揮している。しかしながら肝臓はあまりに膨大な種類の分泌タンパクを産生していることから、これらの機能解析はこれまで十分に行われてこなかった。そこで、本研究では肝臓が未知の分泌タンパクを産生することで2型糖尿病における全身の病態形成に寄与していることを示すことができた。また、これらを制御する因子も発見できたことで、新たな肥満２型糖尿病に対する治療を開発するための研究基盤を確立することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Circulating Concentrations of Insulin Resistance-Associated Hepatokines, Selenoprotein P and Leukocyte Cell-Derived Chemotaxin 2, during an Oral Glucose Tolerance Test in Humans (2019)
  • 著者名/発表者名: Mohri K, Misu H, Takayama H, Ishii KA, Kikuchi A, Lan F, Enyama Y, Takeshita Y, Saito Y, Kaneko S,Takamura T.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 3 ページ: 373-378
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00549
  • NAID: 130007607371
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of Selenoprotein P mRNA during Hepatitis C Virus Infection Inhibits RIG-I-Mediated Antiviral Immunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murai K, Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Omura H, Misu H, Kita Y, Takeshita Y, Ishii KA, Takamura T, Urabe T, Shimizu R, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 10;25(4) 号: 4 ページ: 588-601
  • DOI: 10.1016/j.chom.2019.02.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of hepatokines involved in pathology of type 2 diabetes and obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Misu Hirofumi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 8 ページ: 659-662
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0255
  • NAID: 130007696454
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
• [雑誌論文] Diagnostic and Prognostic Significance of Serum Levels of SeP (Selenoprotein P) in Patients With Pulmonary Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Kikuchi, Kimio Satoh, Taijyu Satoh, Nobuhiro Yaoita, Mohammad Abdul Hai Siddique, Junichi Omura, Ryo Kurosawa, Masamichi Nogi, Shinichiro Sunamura, Satoshi Miyata, Hirofumi Misu, Yoshiro Saito, Hiroaki Shimokawa
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 39 号: 12 ページ: 2553-2562
  • DOI: 10.1161/atvbaha.119.313267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum selenoprotein P, but not selenium, predicts future hyperglycemia in a general Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oo SM, Misu H, Saito Y, Tanaka M, Kato S, Kita Y, Takayama H, Takeshita Y, Kanamori T, Nagano T, Nakagen M, Urabe T, Matsuyama N, Kaneko S, Takamura T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 16727-16727
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35067-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibin betaE (INHBE) is a possible insulin resistance-associated hepatokine identified by comprehensive gene expression analysis in human liver biopsy samples (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Sugiyama, A. Kikuchi, H. Misu, H. Igawa, M. Ashihara, Y. Kushima, K. Honda, Y. Suzuki, Y. Kawabe, S. Kaneko and T. Takamura
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 3 ページ: e0194798-e0194798
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0194798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ursodeoxycholic acid potentiates dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin by enhancing glucagon-like peptide-1 secretion in patients with type 2 diabetes and chronic liver disease: a pilot randomized controlled and add-on study (2018)
  • 著者名/発表者名: K. R. Shima, T. Ota, K. I. Kato, Y. Takeshita, H. Misu, S. Kaneko and T. Takamura
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 6 号: 1 ページ: e000469-e000469
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2017-000469
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenous Selenoprotein P, a Liver-Derived Secretory Protein, Mediates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chikata A, Kato T, Usuda K, Fujita S, Maruyama M, Nagata Y, Sakagami S, Kanamori N, Yaegashi T, Saeki T, Kusayama T, Usui S, Furusho H, Kaneko S, Takamura M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 号: 3 ページ: 878-878
  • DOI: 10.3390/ijms19030878
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid down-regulates expression of the selenoprotein P gene by inhibiting SREBP-1c protein independently of the AMP-activated protein kinase pathway in H4IIEC3 hepatocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tajima-Shirasaki N, Ishii KA, Takayama H, Shirasaki T, Iwama H, Chikamoto K, Saito Y, Iwasaki Y, Teraguchi A, Lan F, Kikuchi A, Takeshita Y, Murao K, Matsugo S, Kaneko S, Misu H, Takamura T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 292 号: 26 ページ: 10791-10800
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.747006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The influence of adiposity and acute exercise on circulating hepatokines in normal-weight and overweight/obese men (2017)
  • 著者名/発表者名: Sargeant Jack A.、Aithal Guruprasad P.、Takamura Toshinari、Misu Hirofumi、Takayama Hiroaki、Douglas Jessica A.、Turner Mark C.、Stensel David J.、Nimmo Myra A.、Webb David R.、Yates Thomas、King James A.
  • 雑誌名: Appl Physiol Nutr Metab 巻: 3 号: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1139/apnm-2017-0639
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Selenoprotein P-neutralizing antibodies improve insulin secretion and glucose sensitivity in type 2 diabetes mouse models (2017)
  • 著者名/発表者名: Mita Yuichiro、Nakayama Kaho、Inari Shogo、Nishito Yukina、Yoshioka Yuya、Sakai Naoko、Sotani Kanade、Nagamura Takahiro、Kuzuhara Yuki、Inagaki Kumi、Iwasaki Miki、Misu Hirofumi、Ikegawa Masaya、Takamura Toshinari、Noguchi Noriko、Saito Yoshiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1658-1658
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01863-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of the hepatokine selenoprotein P increases responsiveness to exercise in mice through upregulation of reactive oxygen species and AMP-activated protein kinase in muscle. (2017)
  • 著者名/発表者名: H Misu, H Takayama, Y Saito, Y Mita, A Kikuchi, K Ishii, K Chikamoto, T Kanamori, N Tajima, F Lan, Y Takeshita, M Honda, M Tanaka, S Kato, N Matsuyama, Y Yoshioka, Iwayama K, Tokuyama K, Akazawa N, Maeda S, Takekoshi K, Matsugo S, Noguchi N, S Kaneko, T Takamura.
  • 雑誌名: Nature Med 巻: 23 号: 4 ページ: 508-516
  • DOI: 10.1038/nm.4295
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid response of the steatosis-sensing hepatokine LECT2 during diet-induced weight cycling in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: K Chikamoto, H Misu, H Takayama, A Kikuchi, KA Ishii, F Lan, N Takata, N Tajima-Shirasaki, Y Takeshita, H Tsugane, S Kaneko, S Matsugo, T Takamura.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 478 号: 3 ページ: 1310-1316
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a Sol Particle Homogeneous Immunoassay for Measuring Full-Length Selenoprotein P in Human Serum. (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Tanaka, Y. Saito, H. Misu, S. Kato, Y. Kita, Y. Takeshita, T. Kanamori, T. Nagano, M. Nakagen, T. Urabe, T. Takamura, S. Kaneko, K. Takahashi and N. Matsuyama.
  • 雑誌名: J Clin Lab Anal 巻: 30 号: 2 ページ: 114-122
  • DOI: 10.1002/jcla.21824
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fat-free mass and calf circumference as body composition indices to determine non-exercise activity thermogenesis in patients with diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Isobe, M. Sakurai, Y. Kita, Y. Takeshita, H. Misu, S. Kaneko, T. Takamura
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 7 号: 3 ページ: 352-358
  • DOI: 10.1111/jdi.12421
  • NAID: 120005682647
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Diabetes-associated systemic pathology induced by hepatokines (2019)
  • 著者名/発表者名: 御簾 博文，篁 俊成
  • 学会等名: 第６２回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Contribution of the hepatokine selenoprotein P to the various pathologies of type 2 diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Misu
  • 学会等名: The 9th Federation of Asian and Oceanian Physiological Societies Congress: FAOPS2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヘパトカインセレノプロテインPと糖尿病全身病態との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文
  • 学会等名: 第33回日本糖尿病・肥満動物学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヘパトカインセレノプロテインPの2型糖尿病病態に対する多面的作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] ヘパトカインによる糖代謝維持機構とその破綻 (2018)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文
  • 学会等名: 第32回日本糖尿病肥満動物学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヘパトカインセレノプロテインPが惹起する運動療法抵抗性に関する解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高山浩昭、御簾博文、菊地晶裕、石井清朗、斎藤芳郎、金子周一、篁俊成
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病肥満動物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2017-02-10
• [学会発表] “サイレンシングヘパトカイン”セレノプロテインPの過剰による2型糖尿病関連病態の発症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会ConBio2017
• [学会発表] ヘパトカインセレノプロテインPと筋受容体LRP1は活性酸素・AMPK経路の抑制によって運動抵抗性を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文, 高山浩昭, 金森岳広, 菊地晶裕, 石井清朗, 金子周一, 篁. 俊成
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病会学術総会
• [学会発表] ヘパトカインセレノプロテインPと骨格筋受容体LRP1による”運動抵抗性”の発症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文
  • 学会等名: 第3回日本筋学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヘパトカインSePは筋受容体LRP1を介して運動抵抗性を惹起する (2017)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文,高山浩昭, 金子周一, 篁. 俊成
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会
• [学会発表] ヘパトカインセレノプロテインPの肥満関連病態に対する多面的効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文、篁俊成
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] ヘパトカインによる全身の恒常性制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文、篁俊成、金子周一
  • 学会等名: 第3回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of glucose metabolism and angiogenesis by hepatokines (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Misu
  • 学会等名: The 48th Annual Scientific Meeting of the Japan Atherosclerosis Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヘパトカインセレノプロテインPの過剰産生は筋受容体LRP1を介して運動療法抵抗性の原因となる (2016)
  • 著者名/発表者名: 御簾博文 篁俊成 金子周一
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-22
• [図書] 臓器連環による生体恒常性の破綻と疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 春日 雅人
  • 総ページ数: 212
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103787