GIP分泌における脂肪酸受容体の役割についての研究

• 研究課題/領域番号: 16K09745
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 範雄 京都大学, 医学研究科, 助教 (50530169)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: インクレチン / GIP / GLP-1 / 脂肪酸 / GPR40 / GPR120 / 肥満 / ＧＩＰ / 脂肪酸受容体 / K細胞

研究成果の概要

GIP分泌について脂肪酸受容体GPR120とGPR40の関与を検討した。
両受容体ダブル欠損マウスでは、コーンオイル負荷後のGIP分泌は誘導されなかった。またGPR120欠損、GPR40欠損マウスは、野生型マウスに比較して50%、80%のGIP分泌の低下を認めた。そして両受容体欠損マウスは、消化管ホルモンCCK分泌が低下していた。CCKアゴニストの投与によって、GPR120欠損マウスのGIP血中濃度は回復し、GPR40欠損マウスでは回復しなかった。以上から、GPR120とGPR40がオイル摂取後のGIP分泌に重要であること、特にGIR120はCCKを介してGIP分泌に関与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満は様々な生活習慣病の中で治療が困難な問題であり、２型糖尿病や心血管疾患の危険因子となる。肥満の減少は糖尿病や動脈硬化疾患の発症や進展予防に寄与できる可能性がある。
GIPは腸内分泌Ｋ細胞から分泌されるインクレチンであり、膵臓β細胞からのインスリン分泌を増強する。またGIPは、高脂肪食餌誘発性肥満およびインスリン抵抗性を増強する。 したがって、脂肪誘発性GIP分泌のメカニズムを理解しその分泌を抑制することは、肥満症の治療戦略につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Solid-phase extraction treatment is required for measurement of active glucagon-like peptide-1 by enzyme-linked immunosorbent assay kit affected by heterophilic antibodies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Komagata M, Hamasaki A, Harada N, Seino Y, Inagaki N
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 10 号: 2 ページ: 302-308
  • DOI: 10.1111/jdi.12896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gastric inhibitory polypeptide/glucose-dependent insulinotropic polypeptide signaling in adipose tissue. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamane S, Harada N.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: - 号: 1 ページ: 3-5
  • DOI: 10.1111/jdi.12942
  • NAID: 120006634638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sphingosine kinase 1-interacting protein is a dual regulator of insulin and incretin secretion (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Harashima SI, Wang Y, Suzuki K, Tokumoto S, Usui R, Tatsuoka H, Tanaka D, Yabe D, Harada N, Hayashi Y, Inagaki N.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 33 号: 5 ページ: 6239-6253
  • DOI: 10.1096/fj.201801783rr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Medium-chain triglyceride diet stimulates less GIP secretion and suppresses body weight and fat mass gain compared with long-chain triglyceride diet. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Harada N, Yamane S, Iwasaki K, Ikeguchi E, Kanemaru Y, Harada T, Sankoda A, Shimazu-Kuwahara S, Joo E, Poudyal H, Inagaki N.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free fatty acid receptor GPR120 and GPR40 are essential for oil-induced GIP secretion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sankoda A, Harada N, Kato T, Iwasaki K, Yamane S, Ikeguchi E, Murata Y, Hirasawa A, Inagaki N.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide deficiency reduced fat accumulation and insulin resistance, but deteriorated bone loss in ovariectomized mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimazu-Kuwahara Satoko、Kanemaru Yoshinori、Harada Norio、Ikeguchi Eri、Ueda Yohei、Yamane Shunsuke、Murata Yuki、Yasoda Akihiro、Kieffer Timothy J、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: Epub 号: 4 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1111/jdi.12978
  • NAID: 120006708221
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional factor Pdx1 is involved in age-related GIP hypersecretion in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeguchi E, Harada N, Kanemaru Y, Sankoda A, Yamane S, Iwasaki K, Imajo M, Murata Y, Suzuki K, Joo E, Inagaki N.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 315 号: 2 ページ: 272-272
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00054.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Effect of White Rice and White Bread as Staple Foods on Gut Microbiota and Host Metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Mano Fumika、Ikeda Kaori、Joo Erina、Fujita Yoshihito、Yamane Shunsuke、Harada Norio、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 10 号: 9 ページ: 1323-1323
  • DOI: 10.3390/nu10091323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is required for moderate high fat diet, but not high carbohydrate diet-induced weight gain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa R, Ogata H, Murase M, Harada N, Suzuki K, Joo E, Sankoda A, Iida A, Izumoto T, Tsunekawa S, Hamada Y, Oiso Y, Inagaki N, Arima H, Hayashi Y, Seino Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 6 号: 6 ページ: 111-112
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00352.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing in a Japanese family with highly aggregated diabetes identifies a candidate susceptibility mutation in ADAMTSL3. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jambaljav B, Tanaka D, Nagashima K, Harashima SI, Harada N, Harada T, Fujiwara Y, Wang Y, Liu Y, Tabara Y, Matsuda F, Koizumi A, Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 135 ページ: 143-149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of three major amino acids found in Japanese broth on glucose metabolism and gastric emptying. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mano F, Ikeda K, Joo E, Yamane S, Harada N, Inagaki N.
  • 雑誌名: Nutrition. 巻: 46 ページ: 153-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Gastric Inhibitory Polypeptide Receptor Signaling in Adipose Tissue Reduces Insulin Resistance and Hepatic Steatosis in High-Fat Diet-Fed Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Joo E, Harada N, Yamane S, Fukushima T, Taura D, Iwasaki K, Sankoda A, Shibue K, Harada T, Suzuki K, Hamasaki A, Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 66 号: 4 ページ: 868-868
  • DOI: 10.2337/db16-0758
  • NAID: 40021434294
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long chain free fatty acid receptor GPR120 mediates oil-induced GIP secretion through CCK in male mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: 19.Sankoda A, Harada N, Iwasaki K, Yamane S, Murata Y, Shibue K, Thewjitcharoen Y, Suzuki K, Harada T, Kanemaru Y, Shimazu-Kuwahara S, Hirasawa A, Inagaki N.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: In press 号: 5 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1210/en.2017-00090
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Attenuated secretion of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) does not alleviate hyperphagic obesity and insulin resistance in ob/ob mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimazu-Kuwahara S, Harada N, Yamane S, Joo E, Sankoda A, Kieffer TJ, Inagaki N.
  • 雑誌名: Mol Metab. 巻: 19 号: 3 ページ: 288-288
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2017.01.006
  • NAID: 120005997778
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of GIP receptor in beta-cell survival. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada N and Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetology International. 巻: In press 号: 2 ページ: 137-138
  • DOI: 10.1007/s13340-017-0317-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma incretin levels and dipeptidyl peptidase-4 activity in patients with obstructive sleep apnea. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Harada N, Azuma M, Chihara Y, Murase K, Tachikawa R, Minami T, Hamada S, Tanizawa K, Inouchi M, Oga T, Mishima M, Chin K.
  • 雑誌名: Ann Am Thorac Soc 巻: 13 号: 8 ページ: 1378-87
  • DOI: 10.1513/annalsats.201510-697oc
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sitagliptin monotherapy has better effect on insulinogenic index than glimepiride monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a 52-week, multicenter, parallel-group randomized controlled trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Harada N, Hamasaki A, Kaneko S, Yasuda K, Ogawa E, Harashima S, Yoneda H, Fujita Y, Kitano N, Nakamura Y, Matsuo F, Shinji M, Hinotsu S, Nakayama T, Inagaki N.
  • 雑誌名: Diabetol Metab Syndr. 巻: 27 ページ: 13098-13098
  • NAID: 120005758426
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ubc13 haploinsufficiency protects against age-related insulin resistance and high-fat diet-induced obesity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Joo E, Fukushima T, Harada N, Reed JC, Matsuzawa SI, Inagaki N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 31 号: 1 ページ: 35983-35983
  • DOI: 10.1038/srep35983
  • NAID: 120005867104
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nardilysin is required for maintaining pancreatic β-Cell Function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Sato Y, Ohno M, Hiraoka Y, Saijo S, Sakamoto J, Chen P-M, Morita Y, Matsuda S, Iwasaki K, Sugizaki K, Harada N, Mukumoto Y, Kiyonari H, Furuyama K, Kawaguchi Y, Uemoto S, Kita T, Inagaki N, Kimura T and Nishi E
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 65 号: 10 ページ: 3015-3027
  • DOI: 10.2337/db16-0178
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of clock genes in insulin secretion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada N and Inagaki N.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest. 巻: 7 号: 6 ページ: 822-822
  • DOI: 10.1111/jdi.12517
  • NAID: 120006491704
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of fat-induced gastric inhibitory polypeptide/glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion from K cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamane S, Harada N, Inagaki N.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 7 号: S1 ページ: 20-20
  • DOI: 10.1111/jdi.12467
  • NAID: 120005770746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Obesity and type 2 diabetes in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada N.
  • 学会等名: International Symposium on Advanced Patients Care
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of gastric inhibitory polypeptide (GIP) secretion from K cells in response to nutrients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Yamane S, Inagaki N.
  • 学会等名: Asia Islet Biology and Incretin Symposium (AIBIS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] インクレチンを介した臓器ネットワークについて. (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄 , 稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第22回日本病態栄養学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] インクレチンGIP の栄養素に対する分泌機序について (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄，山根 俊介，稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) deficiency improves obesity but worsens bone loss in ovariectomised mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru Y, Harada N, Kuwahara-Shimazu S, Ueda Y, Yamane S, Murata Y, Yasoda A, Kieffer TJ, Inagaki N.
  • 学会等名: 53rd EASD Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 長鎖脂肪酸受容体GPR120とGPR40は異なる機序で脂肪摂取時のGIP分泌に関与する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 三小田 亜希子, 原田 範雄, 岩﨑 可南子, 山根 俊介, 村田 由貴, 金丸 良徳, 鈴木 和代, 渋江 公尊, 原田 貴成, 城尾 恵里奈, 平澤 明, 稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 転写因子Pancreatic duodenal homeobox-1(Pdx1)は加齢に伴うGIP分泌亢進に関与する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池口 絵理, 原田 範雄, 金丸 良徳, 三小田 亜希子, 山根 俊介, 岩﨑 可南子, 今城 正道, 村田 由貴, 鈴木 和代, 城尾 恵里奈, 稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病・肥満動物学会学術集会
• [学会発表] Role of gastric inhibitory polypeptide (GIP) in high fat diet-induced obesity and insulin resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Yamane S, Inagaki N.
  • 学会等名: Asia Islet Biology and Incretin Symposium (AIBIS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 過食肥満下におけるインクレチンGIPの生体内への影響について. (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑原 智子, 原田 範雄, 金丸 良徳, 山根 俊介, 村田 由貴, 三小田 亜希子, 岩崎 可南子, 城尾 恵里奈, 渋江 公尊, 原田 貴成, 池口 絵理, 藤原 雄太, 稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 卵巣摘出マウスにおけるGIP分泌欠損は体重増加を抑制するが骨量を減少させる. (2017)
  • 著者名/発表者名: 金丸 良徳, 原田 範雄, 桑原 智子, 植田 洋平, 山根 俊介, 村田 由貴, 八十田 明宏, 稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第32回日本糖尿病合併症学会年次学術集会
• [学会発表] Effect of high fat diet ingestion on GIP secretion. (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 山根 俊介, 稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
  • 招待講演
• [図書] 栄養素に対する腸管内分泌細胞からのインクレチン分泌, 糖尿病 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也.
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本糖尿病学会
• [図書] 消化管ホルモンと栄養代謝, Modern Physician (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也.
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 新興医学出版社
• [図書] 脂肪摂取時のインクレチン分泌について, Islet equality. (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也.
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] BIO Clinica (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也.
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 日本臨床 74巻増刊1 新時代の臨床糖尿病学(上) (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 範雄, 稲垣 暢也.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本臨牀社