転写因子IRF7による肥満・メタボリックシンドローム治療の基礎的基盤の確立

• 研究課題/領域番号: 16K09753
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 阪上 浩 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (60372645)
• 研究協力者: 黒田 雅士 ; 堤 理恵
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 脂肪細胞 / 肥満 / メタボリックシンドローム / 転写因子 / IRF7 / ベージュ脂肪細胞 / UCP-1 / MCP-1 / 2型糖尿病 / 糖尿病

研究成果の概要

肥大化3T3-L1脂肪細胞において発現変動する遺伝子群の得られた遺伝子群のプロモーター領域に結合すると予想される転写因子IRF7を同定した。脂肪細胞においてIRF7の過剰発現によりMCP-1遺伝子の発現が誘導され、IRF7のノックダウンにより長期培養によるMCP-1発現の誘導が抑制された。 高脂肪を給餌したIRF7KOマウスはWTマウスと比較して体重増加と脂肪組織での脂肪蓄積が抑制された。また糖負荷試験では血糖値の上昇が有意に抑制されていた。肥満により誘導されるIRF7はMCP-1発現誘導により脂肪組織の炎症に関与するとともに、肥満病態のエネルギー代謝も制御する転写因子であると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満形成とその病態発症機構における転写因子IRF7の役割が解明できうるとできたと考えられ、IRF7を分子標的とした新しい肥満・メタボリックシンドローム治療への意義を確立しえた。さらにTLR9-IRF7パスウエイを阻害する小分子化合物や薬剤の探索への基礎的基盤が確立した。TLR9-IRF7パスウエイを活性化するリガンド（DNAなど）を探索し、肥満モデルマウスに対して、受容体阻害薬の効果を検討することで、肥満とそれに伴う生活習慣病の治療に新たなアイデアが提供できたことからも、その社会的意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Role of orexin in exercise-induced leptin sensitivity in the mediobasal hypothalamus of mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiuchi T, Miyatake Y, Otsuka A, Chikahisa S, Sakaue H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 514 ページ: 166-172
  • NAID: 120006881396
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADCY3遺伝子異常と肥満 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅士 三島 優奈, 阪上 浩
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 48 ページ: 214-218
  • NAID: 40021856391
• [雑誌論文] Effect of Janus kinase inhibition by tofacitinib on body composition and glucose metabolism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chikugo M, Sebe M, Tsutsumi R, Iuchi M, KIshi J, Kuroda M, Harada N, Nishioka Y, Sakaue H
  • 雑誌名: J Med Invest. 巻: 65 ページ: 166-170
  • NAID: 130007495818
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Readthrough of ACTN3 577X nonsense mutation produces full-length α-actinin-3 protein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Hatakeyama A, Okuyama M, Miyatake Y, Nakagawa T, Kuroda M, Masumoto S, Tsutsumi R, Nakaya Y, Sakaue H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 502 ページ: 422-428
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipocyte Death and Chronic Inflammation in Obesity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroda M, Sakaue H.
  • 雑誌名: J Med Invest. 巻: 64 ページ: 193-196
  • NAID: 130006105191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell-cycle arrest in mature adipocytes impairs BAT development but not WAT browning, and reduces adaptive thermogenesis in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamatsu-Ogura Yuko、Fukano Keigo、Tsubota Ayumi、Nio-Kobayashi Junko、Nakamura Kyoko、Morimatsu Masami、Sakaue Hiroshi、Saito Masayuki、Kimura Kazuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 6648-6648
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07206-8
  • NAID: 120006482570
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ligand-induced rapid skeletal muscle atrophy in HSA-Fv2E-PERK transgenic mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake M, Kuroda M, Kiyonari H, Takehana K, Hisanaga S, Morimoto M, Zhang J, Oyadomari M, Sakaue H, Oyadomari S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 6 ページ: e0179955-e0179955
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0179955
  • NAID: 120006812009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress in mice increases hepatic expression of genes carrying a premature termination codon via a nutritional status-independent GRP78-dependent mechanism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Okuyama M, Yoshikatsu A, Yamamoto H, Ishiwata S, Hamada C, Hirose T, Shono M, Kuroda M, Tsutsumi R, Takeo J, Taketani Y, Nakaya I, Sakaue H.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 3810-3824
  • DOI: 10.1002/jcb.26031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Heparin Cofactor Ⅱ in the Regulation of Insulin Sensitivity and Maintenance of Glucose Homeostasis in Humans and Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi K, Inoue S, Yoshida S, Ikeda Y, Morimoto K, Uemoto R, Ishikawa K, Kondo T, Yuasa T, Endo I, Miyake M, Oyadomari S, Matsumoto T, Abe M, Sakaue H, Aihara KI.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 12 ページ: 1215-1230
  • DOI: 10.5551/jat.37739
  • NAID: 130006235273
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel lipoprotein (a) lowering drug, D-47, decreases neointima thickening after vascular injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Y, Fukuda D, Oyamada T, Ogawa K, Harada N, Nakagami H, Morishita R, Sata M, Sakaue, H.
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 64 号: 1.2 ページ: 64-67
  • DOI: 10.2152/jmi.64.64
  • NAID: 130005501982
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracerebroventricular injection of ghrelin decreases wheel running activity in rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Y, Shiuchi T, Mawatari K, Toda S, Taniguchi Y, Futami A, Sato F, Kuroda M, Sebe M, Tsutsumi R, Harada N, Minokoshi Y, Kitamura T, Gotoh K, Ueno M, Nakaya Y, Sakaue H.
  • 雑誌名: Peptide 巻: 87 ページ: 12-19
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2016.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-chain monounsaturated fatty acid-rich fish oil attenuates the development of atherosclerosis in mouse models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang ZH, Bando M, Sakurai T, Chen Y, Emma-Okon B, Wilhite B, Fukuda D, Pryor BV, Wakabayashi Y, Sampson M, Yu ZX, Sakurai A, Zarzour A, Miyahara H, Takeo J, Sakaue H, Sata M, Remaley AT.
  • 雑誌名: Molecular Nutrition & Food Research 巻: 60 号: 10 ページ: 2208-2218
  • DOI: 10.1002/mnfr.201600142
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Depot- and gender-specific expression of NLRP3 inflammasome and toll-like receptors in adipose tissue of cancer patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimabukuro M , Sato H, Izaki H, Fukuda D, Uematsu E,Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Sakaue H, Kanayama H, Masuzaki H, Sata M
  • 雑誌名: Biofactors. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 397-406
  • DOI: 10.1002/biof.1287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity-induced DNA released from adipocytes stimulates chronic adipose tissue (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto S, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Murata C, Kim-Kaneyama JR, Sato F, Bando M, Yagi S, Soeki T, Hayashi T, Imoto I, Sakaue H, Shimabukuro M, Sata M.
  • 雑誌名: Sci Adv. 巻: 2(3) 号: 3
  • DOI: 10.1126/sciadv.1501332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of dietary phosphate on glucose and lipid metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abuduli M, Ohminami H, Otani T, Kubo H, Ueda H, Kawai Y, Masuda M, Yamanaka-Okumura H, Sakaue H, Yamamoto H, Takeda E, Taketani Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 301
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA Methylation Suppresses Leptin Gene in 3T3-L1 Adipocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuroda M, Tominaga A, Nakagawa K, Nishiguchi M, Sebe M, Miyatake Y, Kitamura T, Tsutsumi R, Harada N, Nakaya Y, Sakaue H.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 11 号: 8 ページ: e0160532-e0160532
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160532
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] PET/CTを用いた骨格筋糖取り込み能の測定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三島 優奈, 堤 理恵, 宮武 由実子, 末政 直哉, 大谷 環樹, 兒玉 直子, 丹波 洋介, 黒田 雅士, 升本 早枝子, 阪上 浩
  • 学会等名: 第３９回日本肥満学会
• [学会発表] 脂肪組織における炎症性サイトカインMCP-1の発現を制御する新たな転写因子の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅士, 石川 悦子, 宇川 菜穂, 川端 康代, 佐々木 和佳, 升本 早枝子, 堤 理恵, 阪上 浩
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学
• [学会発表] 2019120312 脱メチル化3T3-L1脂肪細胞のインスリン感受性調節因子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 和佳, 黒田 雅士, 石川 悦子, 宇川 菜穂, 川端 康代, 升本 早枝子, 堤 理恵, 阪上 浩
  • 学会等名: 第３９回日本肥満学会
• [学会発表] 肥大化脂肪細胞における転写因子IRF7の同定と生理的役割の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川端 康代, 黒田 雅士, 石川 悦子, 宇川 菜穂, 佐々木 和佳, 升本 早枝子, 堤 理恵, 阪上 浩
  • 学会等名: 第３９回日本肥満学会
• [学会発表] 肥満脂肪組織病態学の最先端 肥満病態形成におけるIRF7の二つの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅士, 阪上 浩
  • 学会等名: 第３９回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養から考える肥満・サルコペニア 疾患性サルコペニアにおける栄養 骨格筋分解系に過剰栄養が与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堤 理恵, 阪上 浩
  • 学会等名: 第３９回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥大化脂肪細胞における転写因子IRF7の同定と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宇川 菜穂, 黒田 雅士, 石川 悦子, 升本 早枝子, 堤 理恵, 原田 永勝, 阪上 浩
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会
• [学会発表] 脂肪組織慢性炎症及びNASH病態形成に対するMFG-E8の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅士, 西口 実佐, 小野山 瑠美, 石川 悦子, 宇川 菜穂, 升本 早枝子, 堤 理恵, 原田 永勝, 阪上 浩
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会
• [学会発表] 謝破綻と疾患 重症患者におけるエネルギー代謝破綻 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堤 理恵, 阪上 浩
  • 学会等名: 第72回日本栄養・食糧学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満脂肪組織病態学-白色・褐色脂肪細胞制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 阪上 浩
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥大化脂肪細胞における転写因子IRF-7の同定と機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西口 実佐、阪上 浩
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥大化脂肪細胞における転写因子IRF7の同定と機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇川 菜穂、阪上 浩
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 肥大化脂肪細胞における転写因子IRF7の同定と機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西口 実佐、黒田 雅士、小野山 瑠美、宇川 菜穂、堤 理恵、原田 永勝、阪上 浩
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウンビル（東京都）
  • 年月日: 2016-10-07
• [図書] 新時代の臨床糖尿病学【脂肪細胞の分化と機能】 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅士, 阪上 浩
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 実験医学【「解明」から「制御」へ、肥満症のメディカルサイエンス】 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅士, 阪上 浩
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Clinical Calcium 【肥満・2型糖尿病におけるビタミンD・カルシウムの役割】 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒田 雅士, 阪上 浩
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルトレビューン社
• [備考] 徳島大学大学院 医歯薬学研究部 代謝栄養学分野ホームページ
  • URL: https://taishaeiyo.jimdo.com