TNFα変換酵素による白色脂肪細胞ブラウニング制御を応用した生活習慣病治療法構築

• 研究課題/領域番号: 16K09759
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 本島 寛之 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任准教授(寄附講座) (40398201)
• 研究分担者: 近藤 龍也 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (70398204) ; 松村 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20398192) ; 井形 元維 熊本大学, 医学部附属病院, 寄附講座教員 (40599099)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ブラウニング / TNFα変換酵素 / 白色脂肪組織 / 肥満 / 糖尿病 / 炎症 / インスリン抵抗性 / リモデリング / シグナル伝達 / 脂肪細胞

研究成果の概要

酢酸刺激により白色脂肪組織（WAT）は褐色細胞に類似した形質を獲得（ブラウニング）しうるが、不完全なブラウニングに留まる。TNFα-converting enzyme（TACE）活性がブラウニングに影響するかは不明である。高脂肪食負荷により軽微な肥満を誘導したC57BL6マウス及び初代培養マクロファージを用い、酢酸及びTACE阻害薬のTNFα、TACE、iNOSの発現やブラウニングへの影響を検討した。マウスWAT及びマクロファージにおいてTACE阻害薬はブラウニングを弱く誘導するとともにTNFα、TACE及びiNOSの発現を抑制、TACE活性を低下させうる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

内臓脂肪組織におけるTACEの発現や活性がTNFα→TNFα受容体→JNK活性化→iNOS誘導により促進されること、肥満で活性化した同経路を阻害することでWATブラウニングが促進できるかも知れないという実験結果は、国内外を通じ未報告であり、当該分野におけるインパクトは大きい。酢酸によるブラウニング刺激効果がiNOS阻害やTACEの阻害によって導けることも報告されていない。様々な抗炎症作用を示す薬剤がiNOS抑制を介したTACE活性抑制を実現できる可能性があり、本研究が提唱したストラテジーは大きな広がりが期待できる。臨床応用を勘案した基礎データの蓄積が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of hepatic HSP72 on insulin signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitano Sayaka、Kondo Tatsuya、Matsuyama Rina、Ono Kaoru、Goto Rieko、Takaki Yuki、Hanatani Satoko、Sakaguchi Masaji、Igata Motoyuki、Kawashima Junji、Motoshima Hiroyuki、Matsumura Takeshi、Kai Hirofumi、Araki Eiichi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 316 号: 2 ページ: E305-E318
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00215.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of microRNA that represses IRS-1 expression in liver. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Igata M, Kondo T, Kitano S, Takaki Y, Hanatani S, Sakaguchi M, Goto R, Senokuchi T, Kawashima J, Furukawa N, Motoshima H, Araki E
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 1 ページ: 0191553-0191553
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0191553
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of local macrophage growth ameliorates focal inflammation and suppresses atherosclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Senokuchi T, Matsumura T, Morita Y, Ishii N, Fukuda K, Murakami S, Nishida S, Kawasaki S, Motoshima H, Furukawa N, Komohara Y, Fujiwara Y, Koga T, Yamagata K, Takeya M, Araki E
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 994-1006
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.310320
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Low glucose induces mitochondrial reactive oxygen species via fatty acid oxidation in bovine aortic endothelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kajihara N, Kukidome D, Sada K, Motoshima H, Furukawa N, Matsumura T, Nishikawa T, Araki E.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 750-761
  • DOI: 10.1111/jdi.12678
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acetate alters expression of genes involved in beige adipogenesis in 3T3-L1 cells and obese KK-Ay mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Hanatani S, Motoshima H, Takaki Y, Kawasaki S, Igata M, Matsumura T, Kondo T, Senokuchi T, Ishii N, Kawashima J, Kukidome D, Shimoda S, Nishikawa T, Araki E
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 59 ページ: 207-214
  • NAID: 130005268723
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hyperglycemia Induces Cellular Hypoxia through Production of Mitochondrial ROS Followed by Suppression of Aquaporin-1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sada K, Nishikawa T, Kukidome D, Yoshinaga T, Kajihara N, Sonoda K, Senokuchi1 T, Motoshima H, Matsumura T, Araki E
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 7 ページ: e0158619-e0158619
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158619
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of heat shock response to treat obese subjects with type 2 diabetes: a prospective, frequency-escalating, randomized, open-label, triple-arm trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Goto R, Ono K, Kitano S, Suico MA, Sato M, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 19 号: 1 ページ: 35690-35690
  • DOI: 10.1038/srep35690
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Coexistence of resistance to thyroid hormone and papillary thyroid carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Igata M, Tsuruzoe K, Kawashima J, Kukidome D, Kondo T, Motoshima H, Shimoda S, Furukawa N, Nishikawa T, Miyamura N, Araki E
  • 雑誌名: Endocrinology, Diabetes & Metabolism 巻: 2016 ページ: 160003-160003
  • DOI: 10.1530/edm-16-0003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Impacts of the Kumamoto Earthquake 2016 on glycemic control in diabetic patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Miyakawa N, Motoshima H, Ishii N, Igata M, Yoshinaga K, Kukidome D, Senokuchi T, Kawashima J, Matsumura T, Araki E
  • 学会等名: The 78th ADA Scientific Meetng
  • 国際学会
• [学会発表] Empagliflozin suppresses atherosclerotic lesion formation in apolipoprotein E deficient mice by inhibiting macrophage activation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Murakami-Nishida S, Senokuchi T, Ishii N, Nishida S, Kondo T, Motoshima H, Araki E
  • 学会等名: 54th EASD Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 災害時の糖尿病診療 -災害時に糖尿病患者を守るために- (2018)
  • 著者名/発表者名: 本島寛之
  • 学会等名: 第52回糖尿病学の進歩
• [学会発表] 糖尿病腎症４期の患者へのGLP-1受容体作動薬(GLP-1RA)使用の効果と注意点. (2018)
  • 著者名/発表者名: 本島寛之, 井形元維, 近藤龍也, 久木留大介, 花谷聡子, 吉永佳代, 瀬ノ口隆文, 河島淳司, 松村剛, 荒木栄一
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会九州地方会
• [学会発表] Empagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, suppresses the progression of atherosclerosis in diabetic apoE-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami S, Matsumura T, Senokuchi T, Ishii N, Fukuda K, Nishida S, Kondo T, Araki E
  • 学会等名: The 77th ADA scientific meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of Heat Shock Protein 72 in Mice Model of Type 2 Diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, Goto R, Ono K, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, ArakiE
  • 学会等名: The 77th ADA scientific meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Obesity-induced microRNA-222 impairs insulin signaling through the repression of IRS-1 expression in hepatocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Igata M, Kondo T, Kitano S, Takaki Yuki, Hanatani S, Goto R, enokuchi T, Kawashima J, Furukawa N, Motoshima H, ArakiE
  • 学会等名: The 53th EASD Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The therapeutic potential of heat shock protein 72 in mice model of type 2 diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, MIyakawa N, Goto R, Ono K, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, ArakiE
  • 学会等名: IDF congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 熊本地震の糖尿病関連入院への影響 ―入院レセプトデータからの入院理由・数の推定と被災患者支援のあり方―. (2017)
  • 著者名/発表者名: 本島寛之, 石井規夫, 西田健朗, 河島淳司, 久保田恭鼓, 久木留大介, 井形元維, 佐田公範, 花谷聡子, 高木優樹, 可徳美里, 三島裕子, 瀬ノ口隆文, 近藤龍也, 松村剛, 荒木栄一
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 酢酸の経口摂取による抗肥満作用の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 花谷聡子, 本島寛之, 井形元維, 川崎修二, 高木優樹, 河島淳司, 近藤龍也, 吉永佳代, 瀬ノ口隆文, 荒木栄一
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会九州地方会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター、鹿児島市
  • 年月日: 2016-10-14
• [学会発表] Aldosterone excess state causes a chronic inflammation in pancreatic islet and eplerenone protects islet via GLP-1 secretion (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto R, Kondo T, Kitano S, Ono K, Kawashima J, Matsumura T, Motoshima H, Araki E
  • 学会等名: ISH 2016 satellite symposium, Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)
  • 発表場所: Congress Square Nihonbashi, Tokyo, Japan
  • 年月日: 2016-09-23
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of Heat Shock Response Provided by Mild Electrical Stimulation with Heat Shock Improves Metabolic Abnormalities in Obese Subjects with Type 2 Diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Goto R, Ono K, Kitano S, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E
  • 学会等名: 52th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Messe Munchen, Munich, Germany
  • 年月日: 2016-09-12
  • 国際学会
• [学会発表] 熊本の糖尿病・生活習慣病予防の取組，「ブルーサークル メニュー（BCM）開発」の新たな展開～BCM社員食堂版 の効果～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 本島寛之, 毛井順子, 宮田真理子, 三浦幸輔, 前中あおい, 三島裕子, 久木留大介, 川島隆文, 後藤理英子, 吉村沢子, 長瀬博美, 福田伴美, 白坂亜子, 関上泰二, 下田誠也, 岸川秀樹, 村岡まき子, 下村弘之, 猪原淑子, 柿村葉子, 荒木栄一
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場、京都市
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 正常およびGTG誘発性肥満マウスの肝における既知の細胞老化マーカーの検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本島寛之, 高木優樹, 花谷聡子, 川崎修二, 井形元維, 吉永佳代, 河島淳司, 瀬ノ口隆文, 近藤龍也, 松村剛, 古川昇, 荒木栄一
  • 学会等名: 第3回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂、野々市