CD206陽性マクロファージが肥満に合併する肝腫瘍に与える経時的影響とその機序

• 研究課題/領域番号: 16K09777
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 獨協医科大学 (2017-2018); 富山大学 (2016)
• 研究代表者: 薄井 勲 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50377272)
• 研究分担者: 早川 芳弘 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 教授 (10541956)
• 研究協力者: 中川 崇
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 肝がん / 肥満 / 糖尿病 / マクロファージ / HIF-1a / マウス / 肥満症 / 1 肝がん / 2 肥満 / 3 マクロファージ

研究成果の概要

がんは肥満症や糖尿病に高率に合併するが、その機序は十分に解明されていない。本研究計画では、発がん物質DENによるマウス肝がんモデルを用い、肥満や糖尿病によるマクロファージ機能の変化と、肝がん発症の関係について検討した。高脂肪食により肥満・糖尿病を誘導したところ、肝がんの発症が増加した。このとき抗炎症性のCD206陽性マクロファージ数を約40％除去するも、肝がんの発症率に影響を与えなかった。一方、マクロファージ特異的にHIF-1alphaを欠損させたところ、肝がんの発症が約50％減少した。またその機序として、肝臓の炎症シグナルおよびERKの活性抑制の関与が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝がんは肥満症や糖尿病に合併しやすいがんの一つである。本研究計画では、腫瘍周囲に浸潤するマクロファージという免疫細胞に注目し検討を行った。肥満糖尿病マウスでは肝がんの発症が促進されるが、マクロファージに発現するHIF-1alphaという転写因子を抑制することで、肝がんの発症を抑制しうることを示した。従来CD206をマーカーとするマクロファージががんの増殖に促進的な役割を担うことが知られていた。しかし、単にその数を減らすのではなく、HIF-1alphaを抑制することによりがんの抑制が期待できるという新しい予防・治療の概念を提唱したところに本研究の意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Macrophage‐specific hypoxia‐inducible factor‐1α deletion suppresses the development of liver tumors in high‐fat diet‐fed obese and diabetic mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Takikawa Akiko、Usui Isao、Fujisaka Shiho、Tsuneyama Koichi、Okabe Keisuke、Nakagawa Takashi、Nawaz Allah、Kado Tomonobu、Jojima Teruo、Aso Yoshimasa、Hayakawa Yoshihiro、Yagi Kunikimi、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: in press 号: 6 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1111/jdi.13047
  • NAID: 120006980551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Partial depletion of CD206-positive M2-like macrophages induces proliferation of beige progenitors and enhances browning after cold stimulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Yoshiko、Nawaz Allah、Kado Tomonobu、Bilal Muhammad、Kuwano Takahide、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo、Jiuxiang Xu、Inujima Akiko、Koizumi Keiichi、Imura Johji、Shibahara Naotoshi、Usui Isao、Fujisaka Shiho、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 14567-14567
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32803-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of PHGDH in adipocytes improves glucose intolerance in diet-induced obese mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Okabe Keisuke、Usui Isao、Yaku Keisuke、Hirabayashi Yoshio、Tobe Kazuyuki、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 504 号: 1 ページ: 309-314
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.180
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of Nmnat3 efficiently increases NAD and NGD levels and ameliorates age-associated insulin resistance (2018)
  • 著者名/発表者名: Gulshan Maryam、Yaku Keisuke、Okabe Keisuke、Mahmood Arshad、Sasaki Tsutomu、Yamamoto Masashi、Hikosaka Keisuke、Usui Isao、Kitamura Tadahiro、Tobe Kazuyuki、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 17 号: 4
  • DOI: 10.1111/acel.12798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Nawaz Allah, , Usui Isao, , et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 286-301
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00231-1
  • NAID: 120006535075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A subset of cerebrovascular pericytes originates from mature macrophages in the very early phase of vascular development in CNS. (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Yamamoto, M. Muramatsu, E. Azuma, M. Ikutani, Y. Nagai, H. Sagara, B.N. Koo, S. Kita, E. O’Donnell, T. Osawa, H. Takahashi, K.I. Takano, M. Dohmoto, M. Sugimori, I. Usui, Y. Watanabe, N. Hatakeyama, T. Iwamoto, I. Komuro, K. Takatsu, K. Tobe, S. Niida, N. Matsuda, M. Shibuya, M. Sasahara
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7：3855 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03994-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 肥満症における脂肪組織マクロファージのHIF-1aの重要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 薄井勲，戸邉一之
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 44 ページ: 449-449
• [雑誌論文] M2 macrophages in metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: 1)Fujisaka S, Usui I, Nawaz A, Takikawa A, Kado T, Igarashi Y, Tobe K.
  • 雑誌名: Diabetes Int. 巻: 7 ページ: 342-351
  • NAID: 40021041341
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1α in Myeloid Cells Promotes Adipose Tissue Remodeling Toward Insulin Resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A, Mahmood A, Nawaz A, Kado T, Okabe K, Yamamoto S, Arif A, Senda S, Tsuneyama K, Ikutani M, Watanabe Y, Igarashi Y, Nagai Y, Takatsu K, Koizumi K, Imura J, Goda N, Sasahara M, Matsumoto M, Saeki K, Nakagawa T, Fujisaka S, Usui I, Tobe K.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 65(12) 号: 12 ページ: 3649-3659
  • DOI: 10.2337/db16-0012
  • NAID: 40021380120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Bofutsushosan improved gut barrier function with a bloom of Akkermansia muciniphila and improves glucose metabolism in diet-induced obese mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisaka S, Usui I, Nawaz A, Igarashi Y, Kado T, Okabe K, Yagi K, Nakagawa T, Tobe K.
  • 学会等名: 78th Scientific Sessions of American Diabetes Association;
  • 国際学会
• [学会発表] 防風通聖散は腸内細菌Akkermansia muciniphilaを増加させ、高脂肪食負荷マウスの糖代謝を改善する． (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆，薄井 勲，ナワズアラー，五十嵐喜子，角 朝信，古澤之裕，八木邦公，戸邉一之．
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] NAD合成酵素Namptは代謝リプログラミングを介して前駆脂肪細胞分化を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡部圭介，薄井 勲，西田康宏，Allah Nawaz，藤坂志帆，瀧川章子，角 朝信，五十嵐喜子，中川 崇，戸邉一之
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会（若手研究奨励賞）
• [学会発表] 防風通聖散による腸内細菌叢を介した糖代謝改善作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆，薄井 勲，Nawaz Allah，五十嵐喜子，角 朝信，岡部圭介，古澤之裕，八木邦公，戸邉一之．
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] NAD合成酵素Namptは代謝リプログラミングを介して前駆脂肪細胞分化を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡部圭介，西田康宏，Allah Nawaz，藤坂志帆，八木邦公，角 朝信，五十嵐喜子，薄井 勲，中川 崇，戸邉一之
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] 防風通聖散による腸内細菌叢と介した糖代謝改善作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆，薄井 勲，Nawaz Allah，五十嵐喜子，角 朝信，岡部圭介，八木邦公，中川 崇，戸邉一之．
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] HIF-1a in Myeloid Cells Promotes Adipose Tissue Remodeling Toward Insulin Resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tobe K., Takikawa A., Nawaz A., Kado T., Fujisaka S., Usui I.
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Keystone
  • 年月日: 2017-01-22
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満症・糖尿病に伴う肝がん発症におけるマクロファージHIF-1aの働き (2017)
  • 著者名/発表者名: 瀧川章子，薄井 勲，張 群，岡部圭介，角 朝信，Allah Nawaz，藤坂志帆，中川 崇，常山幸一，戸邉一之
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪細胞分化におけるNAD代謝の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡部圭介，薄井 勲，戸邉一之
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 脂肪組織病的肥大におけるマクロファージ由来Hif-1αの役割． (2017)
  • 著者名/発表者名: 角 朝信，瀧川章子，Arshad M，Nawaz A，岡部圭介，藤坂志帆，中川 崇，常山幸一，薄井 勲，戸邉一之
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] Nampt-mediated NAD synthesis regulates the metabolic remodeling during the differentiation of 3T3-L1 pre-adipocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okabe K., Usui I., Tobe K., Nakagawa T.
  • 学会等名: 76th Scientific Sessions of the American Diabetes Association
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2016-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] Myeloid cell-specific HIF-1a deletion decreases the number of liver tumors in high fat-fed mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A., Usui I., Zhang Q., Okabe K., Kado T., Nawaz A., Fujisaka S., Nakagawa T., Tsuneyama K., Tobe K.
  • 学会等名: 76th Scientific Sessions of the American Diabetes Association
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2016-06-10
  • 国際学会