プロリン異性化酵素Pin1による熱産生抑制機構の解明と抗肥満薬の開発

• 研究課題/領域番号: 16K09784
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 中津 祐介 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (20452584)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: Pin1 / 熱産生 / PRDM16 / UCP-1 / 肥満

研究成果の概要

本研究計画は、プロリン異性化酵素Pin1と熱産生との関係に着目し、研究を行った。WTマウスと脂肪特異的Pin1 KOマウスを寒冷刺激すると、皮下脂肪と褐色脂肪細胞の熱産生関連遺伝子の発現量は、KOマウスの方で顕著に高かった。そのメカニズムとして、Pin1は熱産生に重要な転写共役因子PRDM16に結合し、分解を促進することを見出した。また、肥満時には脂肪組織のPin1発現量は増加し、Pin1 KOマウスは高脂肪食負荷による体重増加に対して抵抗性を示した。
以上の結果より、脂肪組織のPin1発現増大が熱産生を抑制し、肥満発症につながる機序があると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満になると脂肪組織での熱産生が抑制され、ますます太りやすくなると考えられている。しかしながら、肥満時に熱産生が抑制される機序については、ほとんど明らかにされていない。本研究では、肥満時に発現が増加したPin1がPRDM16の分解を促進し、熱産生を抑制することを明らかにした。従って、脂肪組織のPin1発現量を抑制することができれば、抗肥満作用につながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 in metabolic reprogramming of cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Ueda Koji、Ono Hiraku、Inoue Masa-Ki、Matsunaga Yasuka、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Matsubara Akio、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 470 ページ: 106-114
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.10.043
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pin1 Plays Essential Roles in NASH Development by Modulating Multiple Target Proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Masa-Ki、Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Hasei Shun、Kanamoto Mayu、Naitou Miki、Matsunaga Yasuka、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Kushiyama Akifumi、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 12 ページ: 1545-1545
  • DOI: 10.3390/cells8121545
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 26 号: 12 ページ: 3221-3230
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.02.066
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Pin1 inhibitors and their potential as therapeutic agents. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Ueda K, Yamamotoya T, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Ito H, Okabe T, Asano T.
  • 雑誌名: Curr Med Chem 巻: - 号: 20 ページ: 1-1
  • DOI: 10.2174/0929867325666181105120911
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The prolyl isomerase Pin1 increases β-cell proliferation and enhances insulin secretion (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Mori K, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue Y, Mitsuzaki-Miyoshi K, Sakoda H, Fujishiro M, Yamaguchi S, Kushiyama A, Ono H, Ishihara H, Asano T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 292 号: 28 ページ: 11886-11895
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.780726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The SGLT2 Inhibitor Luseogliflozin Rapidly Normalizes Aortic mRNA Levels of Inflammation-Related but Not Lipid-Metabolism-Related Genes and Suppresses Atherosclerosis in Diabetic ApoE KO Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakatsu, Hiroki Kokubo, Batmunkh Bumdelger, Masao Yoshizumi, Takeshi Yamamotoya, Yasuka Matsunaga, Koji Ueda, Yuki Inoue, Masa-Ki Inoue, Midori Fujishiro, Akifumi Kushiyama, Hiraku Ono, Hideyuki Sakoda, and Tomoichiro Asano
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18(8) 号: 8 ページ: 1704-1717
  • DOI: 10.3390/ijms18081704
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trk-fused gene (TFG) regulates pancreatic β cell mass and insulin secretory activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya T, Nakatsu Y, Kushiyama A, Matsunaga Y, Ueda K, Inoue Y, Inoue MK, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Kiyonari H, Ishihara H, Asano T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13432-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced SHARPIN and LUBAC formation may contribute to CCl₄ - Or acetaminophen-induced liver cirrhosis in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya T, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Yamazaki H, Kaneko S, Fujishiro M, Kikuchi T, Kushiyama A, Tokunaga F, Asano T, and Sakoda H.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 18 号: 2 ページ: 326-326
  • DOI: 10.3390/ijms18020326
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Physiological and Pathogenic Roles of Prolyl Isomerase Pin1 in Metabolic Regulations via Multiple Signal Transduction Pathway Modulations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue Y, Mori K, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Kushiyama A, Asano T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 17 (9) 号: 9 ページ: 1495-1495
  • DOI: 10.3390/ijms17091495
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1による脂肪蓄積制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介，山本屋 武，上田 晃嗣，井上 賢紀，井上 由貴， 櫛山 暁史，浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回 日本糖尿病学会
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1は、PRDM16の分解を促進することで熱産生を抑制する。 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、松永 泰花、山本屋 武、櫛山 暁史
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG) の膵β細胞における役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武, 中津 祐介, 松永 泰花, 迫田 秀之, 藤城 緑, 山崎 広貴, 菊池 貴子, 櫛山 暁史, 浅野 知一郎
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
• [学会発表] SGLT2阻害薬ルセオグリフロジンによる動脈硬化抑制効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅野 知一郎、山本屋 武、松永 泰花、井上 由貴、迫田 秀之、藤城 緑、山崎 広貴、櫛山 暁史、中津 祐介
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1はATGL及びHSLに結合し、分解を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上 由貴、中津 祐介、山本屋 武、松永 泰花、迫田 秀之、藤城 緑、菊池 貴子、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
• [学会発表] SGLT2阻害薬カナグリフロジンによる糖尿病性腎症発症抑制効果とプロリン異性化酵素Pin1の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松永 泰花、中津 祐介、山本屋 武、井上 由貴、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、佐野 朋美、西村 英紀、浅野 知一郎
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1を介した脂肪細胞機能の制御と肥満発症への関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、山本屋 武、上田 浩二、井上 由貴、井上 賢紀、松永 泰花、 浅野 知一郎
  • 学会等名: 分子生物学会
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1を介した脂肪蓄積制御と肥満発症への関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、山本屋 武、井上 由貴、井上 賢紀、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 分子糖尿病学シンポジウム
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1は、転写共役因子PRDM16の分解を促進し、熱産生を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、松永 泰花、山本屋 武、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第28回 分子糖尿病学会シンポジウム
  • 発表場所: 富山市
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1は、転写共役因子PRDM16の分解を介して、脂肪細胞の熱産生を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、松永 泰花、山本屋 武、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第39回 分子生物学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1による糖・脂質代謝制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第89回 日本生化学大会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1を介した膵β細胞調節機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、森 馨一、松永 泰花、山本屋 武、藤城 緑、石原 寿光、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第59回 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-05-19