代謝と消化の内分泌性制御における内分泌型FGFの統合的役割

• 研究課題/領域番号: 16K09800
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 名古屋市立大学 (2017-2018); 京都大学 (2016)
• 研究代表者: 田中 智洋 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20402894)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: FGF / 脂質代謝 / NASH / 膵液 / オミックス / 消化

研究成果の概要

本研究では、内分泌型FGFのうち、胆汁酸や脂質代謝制御に重要であると考えられているFGF19に着目し、膵外分泌腺における意義、肝脂質代謝における意義を解析した。FGF19による膵リパーゼ分泌促進作用をラットモデルにおいて明らかにすることに成功した。一方、FGF21にも膵リパーゼ分泌促進作用が認められた。FGF19の受容体であるbeta Klothoを欠失したラットをCRISPR/Cas9システムを用いて新規に作製したが、十分な頭数が得られず膵液回収実験は今後の課題とした。一方、beta Klotho欠損マウスはNASHの脂肪化・炎症・細胞障害のモデルとして有用であることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、脂質や脂溶性栄養素の消化と吸収、体内分配を統一的に制御するFGF19 - beta Klothoシステムの生理的、病態生理的意義が明らかとなった。これまで膵消化酵素の分泌を制御するホルモンとしては、セクレチンやコレシストキニンが知られていたが、本研究により回腸遠位から分泌される新しいホルモンFGF19が膵液量の増加を伴わずに膵消化酵素、特にリパーゼの分泌を促進することが明らかとなった。また近年、我が国においても有病率の増加が懸念されている非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の病態における胆汁酸・脂質代謝異常の実体が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] An Autopsy Case of Pulmonary Tumor Thrombotic Microangiopathy Due to Rapidly Progressing Colon Cancer in a Patient with Type 2 Diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohguchi H, Imaeda K, Hotta A, Kakoi S, Yasuda S, Shimizu Y, Hayakawa A, Mishina H, Hasegawa C, Ito S, Ogawa K, Yagi T, Koyama H, Tanaka T, Kato H, Takahashi S, Joh T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 17 ページ: 2533-2539
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0204-17
  • NAID: 130007479948
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-09-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CRISPR/Cas9-mediated Angptl8 knockout suppresses plasma triglyceride concentrations and adiposity in rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Izumi Ryota、Kusakabe Toru、Noguchi Michio、Iwakura Hiroshi、Tanaka Tomohiro、Miyazawa Takashi、Aotani Daisuke、Hosoda Kiminori、Kangawa Kenji、Nakao Kazuwa
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 59 号: 9 ページ: 1575-1585
  • DOI: 10.1194/jlr.m082099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 健康長寿の基盤としてのホルモン－栄養素間相互作用の研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中智洋
  • 雑誌名: 平成29年度 井村臨床研究奨励賞受賞記念論文 巻: 73 ページ: 119-124
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Euthyroid Graves’ Ophthalmopathy in a Patient Sero-Negative for TSH Receptor Autoantibody (2018)
  • 著者名/発表者名: A. Hotta, T. Tanaka, H. Kato, S. Kakoi, Y. Shimizu, C. Hasegawa, A. Hayakawa, S. Yasuda, K. Ogawa, S. Ito, H. Ohguchi, T. Yagi, H. Koyama, M. Kawamura, K. Sugitani, Y. Ogura, T. Joh, and K. Imaeda. (Corresponding author)
  • 雑誌名: Case Rep Endocrinol, 巻: 1707959 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1155/2018/1707959
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucagon promotes colon cancer cell growth via regulating AMPK and MAPK pathways (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi Takashi、Kubota Eiji、Koyama Hiroyuki、Tanaka Tomohiro、Kataoka Hiromi、Imaeda Kenro、Joh Takashi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 12 ページ: 10650-10664
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Switching of other dipeptidyl peptidase 4 inhibitors to alogliptin improves glycemic control in Japanese patients with type2 diabetes mellitus. (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Yagi, T. Tanaka, Y. Hayashi, T. Mizuno, K. Ogawa, H. Koyama, K. Imaeda, T. Joh.
  • 雑誌名: Nagoya Medical Journal 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fgf21 regulates T-cell development in the neonatal and juvenile thymus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Masuda Y, Ohta H, Tanaka T, Washida M, Nabeshima YI, Miyake A, Itoh N, Konishi M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 23 号: 1 ページ: 330-330
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00349-8
  • NAID: 120006305890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suspected case of lipoedema in Japanese woman with a characteristic histology in skin biopsy (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Koyama, T. Tanaka, K. Imaeda.
  • 雑誌名: BMJ Case Rep 巻: 該当なし ページ: bcr-2017-221049
  • DOI: 10.1136/bcr-2017-221049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reevaluation of anti-obesity action of mazindol and elucidation of its effect on the reward system (2016)
  • 著者名/発表者名: D. Aotani, C.Son, Y. Shimizu, H. Nomura, T. Hikida, T. Kusakabe, T. Tanaka, T. Miyazawa, K. Hosoda,
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 633 ページ: 141-145
  • 査読あり
• [学会発表] アミノ酸恒常性における脂肪細胞のβ-Klothoの意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中智洋、鍋島陽一
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満の報酬系異常におけるレプチンの意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 青谷大介、野村英生、清水彬礼、孫徹、田中智洋、細田公則、中尾一和
  • 学会等名: 第30回分子糖尿病学シンポジウム
• [学会発表] ペムプロリズマブ投与後に甲状腺クリーゼを発症した１例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤峻介、青谷大介、清水優希、早川暁子、加藤春佳、栫昭太、長谷川千恵、堀田明沙美、小川健人、八木崇志、小山博之、田中智洋
  • 学会等名: 第28回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 著明な低アルブミン血症と糖尿病性ケトアシドーシスを合併した１型糖尿病の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水優希、小山博之、伊藤峻介、早川暁子、長谷川千恵、栫昭太、加藤春佳、堀田明沙美、八木崇志、青谷大介、田中智洋
  • 学会等名: 第92回日本糖尿病学会中部地方会
• [学会発表] 大量のインスリン投与を要した肝性糖尿病にインスリン分泌促進剤が有効であった症例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 栫昭太、加藤春佳、清水優希、早川暁子、長谷川千恵、堀田明沙美、伊藤峻介、八木崇志、小山博之、青谷大介、田中智洋
  • 学会等名: 第92回日本糖尿病学会中部地方会
• [学会発表] フラッシュグルコースモニタリングが低血糖の発生に有用であった高齢糖尿病患者の１例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八木崇志、早川暁子、長谷川千恵、清水優希、栫昭太、堀田明沙美、伊藤峻介、小山博之、青谷大介、田中智洋
  • 学会等名: 第92回日本糖尿病学会中部地方会
• [学会発表] 高脂肪食を負荷したレプチン過剰発現マウスは早期にレプチン抵抗性を生じる (2018)
  • 著者名/発表者名: 青谷大介、野村英生、孫徹、田中智洋、細田公則、中尾一和
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] 視床下部セリンプロテアーゼ阻害分子SerpinA3によるレプチン抵抗性の誘導 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金子賢太朗、雲財知、荻野陽平、Guo Tingting、園山拓洋、田中智洋、鍋島陽一、中尾一和
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] 視床下部レプチン抵抗性関連分子SerpinA3の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中智洋、金子賢太朗、園山拓洋、雲財知、Guo Tingting、八木崇志、小山博之、青谷大介、中尾一和
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] レプチン感受性における細胞内糖質コルチコイド活性調節の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: Guo Tingting、田中智洋、園山拓洋、金子賢太朗、荻野陽平、小川健人、八木崇志、小山博之、青谷大介、細井徹、小澤孝一郎、中尾一和
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] 脂肪細胞のβKlothoによる血中アミノ酸恒常性の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中智洋、鍋島陽一
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 新しい腸管ホルモンFGF19による胆汁酸とエネルギー代謝の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中智洋、小林加奈子、小山博之、今枝憲郎、中尾一和、鍋島陽一、城卓志
  • 学会等名: 第14回日本消化管学会総会学術集会
• [学会発表] 糖尿病患者の大腸癌リスク上昇における高グルカゴン血症の意義の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 八木崇志、田中智洋、田中智洋、小山博之、久保田英嗣、今枝憲郎
  • 学会等名: 第29回分子糖尿病学シンポジウム
• [学会発表] グレリン分泌細胞におけるGPCR発現解析および新規調節因子の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小山博之、岩倉 浩、坂東美佳、田中智洋、今枝憲郎、中尾一和
  • 学会等名: 第43回日本神経内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2016-10-14
• [学会発表] Key role of dietary linoleic acid excess in obesity - a lipidomics-based analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: T Tanaka, M Inoue, T Sonoyama, Y Ogino, T Guo, H Koyama, T Unzai, K Imaeda, K Nakao
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会(The 37th Annual Meeting of Japan Siciety for the Study of Obesity)、Japan Korea Taiwan(JKT) Joint Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-08
  • 国際学会
• [学会発表] 高脂肪食による視床下部リピドーム変化の病態生理的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中智洋、井上雅文、園山拓洋、荻野陽平、Tingting Guo、小山博之、今枝憲郎、中尾一和
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Dynamism of the Hypothalamic Transcriptome Uncovers “Stages” during the Development of Diet-Induced Obesity in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: T Tanaka, T Sonoyama, H.Sawada, M.Inoue, Y Ogino, T Guo, K Nakao
  • 学会等名: European Obesity Summit
  • 発表場所: Gothenburg ( Sweden)
  • 年月日: 2016-06-03
  • 国際学会
• [学会発表] 統合オミクス解析から迫る肥満の視床下部障害の分子実態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中智洋
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-23
  • 国際学会 / 招待講演