Ｇタンパク質共役受容体と疾患：シグナルクロストークの制御と創薬展望

• 研究課題/領域番号: 16K09813
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 飯利 太朗 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (90313022)
• 研究協力者: 槙田 紀子 ; 佐藤 潤一郎 ; 間中 勝則 ; 三谷 康二 ; 大滝 正訓 ; 武半 優子 ; 太田 有紀 ; 渡辺 実 ; 松本 直樹 ; 大和田 智彦
• 研究期間 (年度): 2016-10-21 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 内分泌学 / Gタンパク質共役受容体 / GPCR / クロストーク / 疾患解析制御 / バイアスアゴニズム

研究成果の概要

Ｇタンパク質共役受容体（GPCR: 特にGsとGq/13共役GPCR）のシグナルクロストークは生体内のシグナル巧緻制御で重要な役割を果たし、そのアンバランスは疾患原因となると考えられる。本研究では、１）疾患で発見された、GPCR遺伝子変異や自己抗体によるシグナル異常の解析と小分子作動薬によるrescueによる新規治療法に結びつけ、２）GPCR脱感作に関与するGRK2（G protein-coupled receptor kinase 2） をニトロシル化し抑制する小分子化合物アナログを用い新たな脂肪分解作用を解明し、３）蓄積された疾患解析データと構造解析を統合しGPCR作用機構を解析した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

GPCRとそのクロストークの分子異常に基づく疾患の解析と小分子化合物による制御、in silicoを含めた制御ツール開発は、疾患メカニズム解明とともにGPCR研究における普遍的示唆を与えることが期待され、さらには新たな創薬へと結実することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] V2 vasopressin receptor mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Makita, Katsunori Manaka, Junichiro Sato, and Taroh Iiri
  • 雑誌名: Vitamins and Hormones 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cinacalcet corrects biased allosteric modulation of CaSR by AHH autoantibody (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Makita, Takao Ando, Junichiro Sato, Katsunori Manaka, Koji Mitani, Yasuko Kikuchi, Takayoshi Niwa, Masanori Ootaki, Yuko Takeba,4 Naoki Matsumoto, Atsushi Kawakami, Toshihisa Ogawa, Masaomi Nangaku, and Taroh Iiri
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: in press 号: 8
  • DOI: 10.1172/jci.insight.126449
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vasoactive intestinal peptide increases apoptosis of hepatocellular carcinoma by inhibiting the cAMP/Bcl-xL pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Hara, Yuko Takeba, Taroh Iiri, Yuki Ohta, Masanori Ootaki, Minoru Watanabe, Daiki Watanabe, Satoshi Koizumi, Taketoshi Otsubo, Naoki Matsumoto
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 1 ページ: 235-244
  • DOI: 10.1111/cas.13861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bexarotene‐induced hypothyroidism: characteristics and therapeutic strategies (2019)
  • 著者名/発表者名: Makita Noriko、Manaka Katsunori、Sato Junichiro、Mitani Koji、Nangaku Masaomi、Iiri Taroh
  • 雑誌名: Clinical Endocrinology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 195-200
  • DOI: 10.1111/cen.13975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular analysis and literature-based hypothesis of an immunonegative prostate small cell carcinoma causing ectopic ACTH syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Sato J, Manaka K, Tanaka M, Matsui H, Sato Y, Kume H, Fukayama M, Iiri T, Nangaku M, Makita N
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 6 ページ: 547-554
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0563
  • NAID: 130007668513
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolation of Adipose-Derived Stem/Stromal Cells from Cryopreserved Fat Tissue and Transplantation into Rats with Spinal Cord Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Takenaga M, Hamaguchi A, Ootaki M, Takeba Y, Kobayashi T, Watanabe M, Iiri T, Matsumoto N
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19(7) 号: 7 ページ: 1963-1963
  • DOI: 10.3390/ijms19071963
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Continuous glucose monitoring of a runner during fine marathons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuro Oishi, Noriko Makita, Akihiro Isogawa, Taroh Iiri.
  • 雑誌名: Science & Sports 巻: 5(1) 号: 6 ページ: 370-374
  • DOI: 10.1016/j.scispo.2018.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] 後天性低カルシウム尿性高カルシウム血症とバイアスシグナル 特集：自己免疫の関与する内分泌代謝疾患の最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子、飯利太朗
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 73(5) ページ: 39-45
  • NAID: 40021567824
• [雑誌論文] <b>Population Profile of Cytochrome P450 Isozymes in the Small Intestine of Japanese </b> (2018)
  • 著者名/発表者名: Takenoshita-Nakaya Sachiko,Takeba Yuko, Ohta Yuki, Ootaki Masanori, Watanabe Minoru, Iiri Taroh, Otsubo Takehito, Kobayashi Tsukasa, Machida Takafumi, Watanabe Daiki, Nakamura Yuki, Yamamoto Makoto, Kumai Toshio, Kobayashi Shinichi, Matsumoto Naoki
  • 雑誌名: 臨床薬理 巻: 49 号: 1 ページ: 3-6
  • DOI: 10.3999/jscpt.49.3
  • NAID: 130006394440
  • ISSN: 0388-1601, 1882-8272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenous infusion of adipose-derived stem/stromal cells improves functional recovery of rats with spinal cord injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Hamaguchi A, Ootaki M, Watanabe M, Takeba Y, Iiri T, Matsumoto N, Takenaga M.
  • 雑誌名: Cytotherapy 巻: 19 号: 7 ページ: 839-848
  • DOI: 10.1016/j.jcyt.2017.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of the V2 vasopressin receptor (V2R) mutations causing partial nephrogenic diabetes insidious highlights a sustainable signaling by an non-peptide V2R agonist. (2016)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Sato T, Yajima-Shoji Y, Sato J, Manaka K, Eda-Hashimoto, M, Ootaki M, Matsumoto N, Nangaku M and Iiri T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 291 号: 43 ページ: 22460-22471
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.733220
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inverse agonism: the classic concept of GPCRs revisited [Review] (2016)
  • 著者名/発表者名: 25.Sato J, Makita N, Iiri T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 63 号: 6 ページ: 507-514
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0084
  • NAID: 130005159565
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 妊娠ラットへのデキサメサゾン投与による胎仔心臓のAgrin発現量の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村悠城、武半優子、小林司、山本信、渡邉大輝、大滝正訓、太田有紀、渡辺実、木田圭亮、飯利太朗、松本直樹
  • 学会等名: 第２５回日本胎児心臓病学会学術集会
• [学会発表] 出生前ステロイド療法による胎仔腎臓の発達にプロレニン受容体とERKが関係する (2019)
  • 著者名/発表者名: 武半優子、山本信、小林司、上条ー池森敦子、大滝正訓、太田有紀、渡辺実、木田圭亮、中村悠城、飯利太朗、柴垣有吾、松本直樹
  • 学会等名: 第９２回日本薬理学会
• [学会発表] 下肢筋萎縮モデルに対する脂肪組織由来幹細胞の効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田有紀、濱口明美、新美純、小林司、武半優子、大滝正訓、渡辺実、飯利太朗、松本直樹
  • 学会等名: 第１８回日本再生医療学会総会
• [学会発表] バシレオチドLARによるインスリン分泌能低下に対してGLP-1受容体作動薬が著効した１例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤潤一郎、槙田紀子、古家美菜絵、間中勝則、南学正臣、飯利太朗
  • 学会等名: 第９１回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 新規脂肪分解薬の開発と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤潤一郎、槙田紀子、間中勝則、三谷康二、江田真紀子、大和田智彦、南学正臣、飯利太朗
  • 学会等名: 第９１回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 新規変異を認めた先天性腎性尿崩症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 間中勝則、槙田紀子、佐藤潤一郎、飯利太朗、南学正臣
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第６３回大会
• [学会発表] 非典型的進行性骨化性線維異形成症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 間中勝則、槙田紀子、佐藤潤一郎、飯利太朗、南学正臣
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第６３回大会
• [学会発表] Molecular dynamics studies of the pH-dependent dynamic structure of VYP2D6 (2018)
  • 著者名/発表者名: Masanori Ootaki, Yuki Ohta, Minoru Watanabe, Tsukasa Kobayashi, Yuki Nakamura, Daiki Watanabe, Makoto Yamamoto, Yuko Takeba, Taroh Iiri, Naoki Matsumoto
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO, 18th WORLD CONGRESS OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy of dapagliflozin on postprandial plasma glucose in adults with type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis of data from randomized placebo-controlled trials. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daiki Watanabe, Masanori Ootaki, Yuki Ohta, Yuko Takeba, Noriko Makita, Taroh Iiri, Naoki Matsumoto
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO, 18th WORLD CONGRESS OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] Monitoring of Rivaroxaban in patients with atrial fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ohta, Makoto Takano, Tsukasa Kobayashi, Yuko Takeba, Masanori Ootaki, Minoru Watanabe, Yuki Nakamura, Taroh Iiri, Yoshihiro Akashi, Naoki Matsumoto
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO, 18th WORLD CONGRESS OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] Introduction of a cartilage calcification insufficient rat as infertile model animal (2018)
  • 著者名/発表者名: Minoru Watanabe, Masami Tanaka, Yuko Takeba, Masanori Ootaki, Yuki Ohta, Taroh Iiri, Tsukasa Kobayashi, Daiki Watanabe, Toshio Kumai, Naoki Matsumoto
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO, 18th WORLD CONGRESS OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] What diseases tell us about GPCRs and G proteins (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯利太朗、槙田紀子
  • 学会等名: Cardio Renal Diabetes Conference 2018
• [学会発表] 下肢筋委縮 に対する脂肪組織由来幹細胞の効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田有紀, 新美純, 濱口明美, 小林司, 武半優子, 大滝正訓, 渡辺実, 飯利太朗, 松本直樹, 武永美津子
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会
• [学会発表] CYP2D6のpHに 依存した分子動力学計算 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大滝正訓, 太田有紀, 渡辺実, 小林司, 中村悠城, 渡邉大輝, 山本信, 武半優子, 飯利太朗, 松本直樹
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] GPCRと疾患－新しい調節機構への示唆. (2017)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子, 飯利太朗.
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: マルチメディアホール（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] 軟骨石灰化不全ラッ ト（CCIラット）卵巣におけるプロテオグリカンの発現異常. (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡辺実, 田中政已, 武半優子, 大滝正訓, 太田有紀, 飯利太朗, 渡邉大輝, 熊井俊夫, 松本直樹.
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリッホール（長崎県・長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Analysis of the V2 vasopressin receptor (V2R) mutations causing partial nephrogenic diabetes insidious highlights a sustainable signaling by an non-peptide V2R agonist. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Sato T, Yajima-Shoji Y, Sato J, Manaka K, Eda-Hashimoto, M, Ootaki M, Matsumoto N, Nangaku M and Iiri T.
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: Renaissance Tuscany Il Ciocco（Lucca (Barga), Italy）
  • 年月日: 2017-03-12
• [学会発表] Transplantation of adipose-derived stem/stromal cells is useful in regenerative medicine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohta Yuki,Takenaga Mitsuko, Hamaguchi Akemi, Niimi Jun, Ootaki Masanori, Watanabe Minoru, Takeba Yuko, Iiri Taroh, Matsumoto Naoki.
  • 学会等名: 第18回国際ヒトレトロウィルスHTLV会議
  • 発表場所: グランドアーク半蔵門（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2017-03-07
• [学会発表] 新規脂肪分解薬の発見と解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子、佐藤潤一郎、三谷康二、間中勝則、江田真紀子、大和田智彦、飯利太朗
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会総会
• [学会発表] 分子標的薬を含めた新規抗腫瘍薬と甲状腺機能異常―メカニズムと対策 (2017)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子、三谷康二、間中勝則、佐藤潤一郎、飯利太朗
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] インバースアゴニズム：GPCRの古典的概念の再評価とARB (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤潤一郎, 槙田紀子, 間中勝則, 三谷康二, 江田真紀子, 飯利太朗
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会総会
• [学会発表] シナカルセトの原発性副甲状腺機能亢進症に対する治療効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 間中勝則, 佐藤潤一郎, 三谷康二, 藤田恵, 伊東伸朗, 木下祐加, 飯利太朗, 槙田紀子
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会総会
• [学会発表] 先天性尿崩症の原因となるV2受容体変異体の解析からみえてきたユニークなGPCR制御と疾患治療の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子、佐藤知彦、間中勝則、佐藤潤一郎、南学正臣、飯利太朗
  • 学会等名: 第14回GPCR研究会
• [学会発表] 三量体Gタンパク質の構造安定性に関わる相互作用解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大滝正訓、太田有紀、渡辺実、武半優子、槙田紀子、飯利太朗、松本直樹
  • 学会等名: 第38回日本臨床薬理学会
• [学会発表] 標識化合物を用いた溶液・結晶間における分子移動の評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大滝正訓, 太田有紀, 渡辺実, 武半優子, 飯利太朗, 松本直樹
  • 学会等名: 日本保健物理学会第50回研究発表会・日本放射線安全管理学会第16回学術大会合同大会
• [学会発表] V2受容体と腎性尿崩症：変異解析と新しい治療の可能性／解析と薬理学的シャペロンによる治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子, 飯利太朗
  • 学会等名: 日本下垂体研究会 第32回学術集会
• [学会発表] CYP2D6のpHに着目した 分子動力学計算 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大滝正訓, 武半優子, 太田有紀, 渡辺実, 中村悠城, 渡邉大輝, 小林司, 飯利太朗, 松本直樹
  • 学会等名: 第137回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 部分型腎性尿崩症の新しい変異とV2受容体作動薬のユニークな作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子, 佐藤知彦, 矢嶋由紀, 三谷康二, 間中勝則, 大石篤郎, 佐藤潤一郎, 南学正臣, 飯利太朗
  • 学会等名: 第27回バゾプレシン研究会
  • 発表場所: 有楽町ホール（東京都・中央区）
• [学会発表] Gタンパク質αサブユニット（Gi）の構造安 定性に関わる静電相互作用の計算. (2016)
  • 著者名/発表者名: 大滝正訓, 飯利太朗, 太田有紀, 渡辺実, 武半優子, 槙田紀子, 松本直樹.
  • 学会等名: 第37回日本臨床薬理学会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県・米子市）
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] ヒト乳癌細胞に対する新規KSP(kinesin spindle protein)阻害薬の効果. (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田有紀, 土屋聖子, 武永美津子, 角田智志, 大滝正訓, 新美純, 大石真也, 藤井信孝, 渡辺実, 武半優子, 飯利太朗 , 松本直樹.
  • 学会等名: 第37回日本臨床薬理学会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県・米子市）
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] 自然発症不妊症ラッ トの不妊機序の解明. (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡辺実, 田中政巳, 武半優子, 太田有紀, 大滝正訓, 飯利太朗, 渡邉大輝, 熊井俊夫, 松本直樹.
  • 学会等名: 第37回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県・米子市）
  • 年月日: 2016-12-01
• [図書] 内分泌代謝科専門医研修ガイドブック 分担：ホルモンの作用機構（１）細胞膜受容体 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯利太朗
  • 総ページ数: 763
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 男子思春期早発症の分子メカニズム～G蛋白質/G蛋白質共役受容体の異常による疾患. 内分泌・糖 尿病・代謝内科 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤潤一郎, 飯利太朗
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 妊娠と甲状腺のオーバービューと問題点. 医学のあゆみ (2017)
  • 著者名/発表者名: 飯利太朗.
  • 出版者: 医歯薬出版
• [備考] 内分泌・疾患解析制御研究グループ
  • URL: http://www.todai-jinnai.com/kenkyu/g_endocrinology/g03_endocrinology