細胞移植によるステロイドホルモン補充についての検討

• 研究課題/領域番号: 16K09815
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 田中 智子 福岡大学, 医学部, 助教 (10380528)
• 研究分担者: 柳瀬 敏彦 福岡大学, 医学部, 教授 (30239818) ; 小玉 正太 福岡大学, 医学部, 教授 (90549338)
• 研究協力者: 福田 高士 ; 牟田 芳実
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ステロイドホルモン補充 / 副腎不全 / NR5A1 / 分化誘導 / 移植療法 / ステロイドホルモン / 副腎皮質 / 細胞療法 / 再生医療 / 補充 / 移植・再生医療 / 内分泌学 / 分子生物学

研究成果の概要

細胞療法の利点の一つは、生体内の刺激に応答したホルモン補充である。我々は培養実験において間葉系幹細胞からのステロイド産生細胞の作出に成功し、副腎不全マウスに細胞移植した結果、生存期間延長、血中ステロイド検出効果を証明した。マウス由来細胞は、ACTH受容体が誘導されず、移植マウスのACTH応答性は認めなかった。マウスとは異なり、ヒト由来体性幹細胞をソースとした場合、ACTH応答性を認めたことから、本研究では、免疫不全副腎不全マウスにヒト由来ステロイド産生細胞を移植するため、薬剤誘導性ステロイド産生細胞の作出を行った。必要量の移植細胞の調整が可能になった。移植によるホルモン補充効果は検討中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

副腎不全に対するステロイド補充療法は確立された療法であるが、一生涯の補充、生理的な補充は実現できない、副作用等といった問題点がある。細胞療法の利点の一つは、生体内の刺激に応答したホルモン補充である。動物実験で、副腎組織そのものの移植によるホルモン補充効果は報告されている。近年、体性幹細胞、ES細胞、iPS細胞をソースとしたステロイド産生細胞の誘導が細胞培養では成功しているが、これらの細胞を移植し、生体内での補充効果を検討した研究はない。我々は、マウス副腎不全モデルにおいて、ステロイド産生細胞の移植によるホルモン補充効果を証明し、今後の細胞療法開発の基盤となるデータを提供した。

研究成果

• [雑誌論文] Circular IRE-type RNAs of the NR5A1 gene are formed in adrenocortical cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohe Kenji、Tanaka Tomoko、Horita Yuta、Harada Yoshihiro、Yamasaki Takafumi、Abe Ichiro、Tanabe Makito、Nomiyama Takashi、Kobayashi Kunihisa、Enjoji Munechika、Yanase Toshihiko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 512 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective androgen receptor modulator, S42 has anabolic and anti-catabolic effects on cultured myotubes (2019)
  • 著者名/発表者名: Muta Yoshimi、Tanaka Tomoko、Hamaguchi Yuriko、Hamanoue Nobuya、Motonaga Ryoko、Tanabe Makito、Nomiyama Takashi、Nawata Hajime、Yanase Toshihiko
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 17 ページ: 177-181
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.01.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Investigation of Adrenal Incidentalomas in Japanese Patients of the Fukuoka Region with Updated Diagnostic Criteria for Sub-clinical Cushing's Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe, I., Sugimoto, K., Miyajima, T., Ide, T., Minezaki, M., Takeshita, K., Takahara, S., Nakagawa, M., Fujimura, Y., Kudo, T., et al.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 17 ページ: 2467-2472
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0550-17
  • NAID: 130007480015
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-09-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selective Androgen Receptor Modulator S42 Suppresses Prostate Cancer Cell Proliferation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawanami, T., Tanaka, T., Hamaguchi, Y., Nomiyama, T., Nawata, H., and Yanase, T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 159 号: 4 ページ: 1774-1792
  • DOI: 10.1210/en.2018-00099
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expansion of transplanted islets in mice by co-transplantation with adipose tissue-derived mesenchymal stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomoko、Kojima Daibo、Mera Toshiyuki、Matsumoto Masahito、Yasunami Yohichi、Yanase Toshihiko
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 4 号: 5 ページ: e00632-e00632
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2018.e00632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HMGA1a Induces Alternative Splicing of the Estrogen Receptor-αlpha Gene by Trapping U1 snRNP to an Upstream Pseudo-5′ Splice Site (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohe Kenji、Miyajima Shinsuke、Tanaka Tomoko et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Biosciences 巻: 5 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3389/fmolb.2018.00052
  • 査読あり
• [雑誌論文] HMGA1a induces alternative splicing of estrogen receptor alpha in MCF-7 human breast cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohe, K., Miyajima, S., Abe, I., Tanaka, T., Hamaguchi, Y., Harada, Y., Horita, Y., Beppu, Y., Ito, F., Yamasaki, T., et al.
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 巻: 印刷中 ページ: 21-26
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2018.04.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Asynchronous Rhythm of Ad4BP/SF-1 and Per2 Expression in Adrenal Tumors of Cushing’s Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohe Kenji
  • 雑誌名: Biomedical Journal of Scientific & Technical Research 巻: 7 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.26717/bjstr.2018.07.001459
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence of Cardiovascular Disease and Its Risk Factors in Primary Aldosteronism: A Multicenter Study in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno, Y., Sone, M., Inagaki, N., Yamasaki, T., Ogawa, O., Takeda, Y., Kurihara, I., Itoh, H., Umakoshi, H., Tsuiki, M., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 71 号: 3 ページ: 530-537
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.117.10263
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Spleen as an Optimal Site for Islet Transplantation and a Source of Mesenchymal Stem Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakata, N., Yoshimatsu, G., and Kodama, S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19 号: 5 ページ: 1391-1391
  • DOI: 10.3390/ijms19051391
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accuracy of adrenal computed tomography in predicting the unilateral subtype in young patients with hypokalaemia and elevation of aldosterone in primary aldosteronism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umakoshi, H., Ogasawara, T., Takeda, Y., Kurihara, I., Itoh, H., Katabami, T., Ichijo, T., Wada, N., Shibayama, Y., Yoshimoto, T., et al.
  • 雑誌名: Clin Endocrinol (Oxf) 巻: 88 号: 5 ページ: 645-651
  • DOI: 10.1111/cen.13582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of Computed Tomography and Serum Potassium in Predicting Subtype Diagnosis of Primary Aldosteronism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umakoshi, H., Tsuiki, M., Takeda, Y., Kurihara, I., Itoh, H., Katabami, T., Ichijo, T., Wada, N., Yoshimoto, T., Ogawa, Y., et al.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 103 号: 3 ページ: 900-908
  • DOI: 10.1210/jc.2017-01774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low glycated hemoglobin level is associated with severity of frailty in Japanese elderly diabetes patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagita, I., Fujihara, Y., Eda, T., Tajima, M., Yonemura, K., Kawajiri, T., Yamaguchi, N., Asakawa, H., Nei, Y., Kayashima, Y., et al.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 9 号: 2 ページ: 419-425
  • DOI: 10.1111/jdi.12698
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] New diagnostic criteria of adrenal subclinical Cushing’s syndrome: opinion from the Japan Endocrine Society (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanase, T., Oki, Y., Katabami, T., Otsuki, M., Kageyama, K., Tanaka, T., Kawate, H., Tanabe, M., Doi, M., Akehi, Y., et al.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 4 ページ: 383-393
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0456
  • NAID: 130006727070
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frailty in elderly diabetes patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanase, T., Yanagita, I., Muta, K., and Nawata, H.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0390
  • NAID: 130006321954
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Postpartum hypothalamic adrenal insufficiency with remission: A rare case (2017)
  • 著者名/発表者名: Akehi, Y., Hashimoto, Y., Meren, J., Tanabe, M., Nomiyama, T., and Yanase, T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 64 号: 2 ページ: 157-162
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0066
  • NAID: 130005397091
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A higher score on the Aging Males’ Symptoms scale is associated with insulin resistance in middle-aged men (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamanoue, N., Tanabe, M., Tanaka, T., Akehi, Y., Murakami, J., Nomiyama, T., and Yanase, T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 64 号: 5 ページ: 521-530
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0619
  • NAID: 130005682812
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatectomy for Liver Metastases of Colorectal Cancer After Adoptive Chemoimmunotherapy Using Activated alphabeta T-cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii, F., Yoshida, Y., Yamauchi, Y., Aisu, N., Kojima, D., Mera, T., Kato, D., Tanaka, T., Naito, K., Yasumoto, K., et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 号: 7 ページ: 3933-3939
  • DOI: 10.21873/anticanres.11776
  • 査読あり
• [雑誌論文] The spleen is an ideal site for inducing expansion of transplanted islet grafts in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Nishinakamura H, Kumano K, Takahashi H, Kodama S.*
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(1) 号: 1 ページ: e0170899-e0170899
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0170899
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exendin-4, a Glucagonlike Peptide-1 Receptor Agonist, Attenuates Breast Cancer Growth by Inhibiting NF-kappaB Activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwaya, C., Nomiyama, T., Komatsu, S., Kawanami, T., Tsutsumi, Y., Hamaguchi, Y., Horikawa, T., Yoshinaga, Y., Yamashita, S., Tanaka, T., et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 号: 12 ページ: 4218-4232
  • DOI: 10.1210/en.2017-00461
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD44 Promotes Inflammation and Extracellular Matrix Production During Arteriovenous Fistula Maturation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara, G., Hashimoto, T., Tsuneki, M., Yamamoto, K., Assi, R., Foster, T.R., Hanisch, J.J., Bai, H., Hu, H., Protack, C.D., et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 37 号: 6 ページ: 1147-1156
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.309385
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolonged Inflation Technique Using a Scoring Balloon for Severe Calcified Lesion (2017)
  • 著者名/発表者名: Otsuka, Y., Koyama, T., Imoto, Y., Katsuki, Y., Kawahara, M., Nakamura, K., Kodama, S., Noguchi, H., and Iwasaki, K.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 58 号: 6 ページ: 982-987
  • DOI: 10.1536/ihj.16-605
  • NAID: 130006251711
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prescription of oral hypoglycemic agents for patients with type 2 diabetes mellitus: A retrospective cohort study using a Japanese hospital database. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanabe, M., Motonaga, R., Terawaki, Y., Nomiyama, T., and Yanase, T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 8 号: 2 ページ: 227-234
  • DOI: 10.1111/jdi.12567
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Modified Adenovirus Vector-Mediated Antibody Screening Method Identifies EphA2 as a Cancer Target. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Yamada, H., Kuroki, M., Kodama, S., Tamura, K., and Takamatsu, Y.
  • 雑誌名: Transl Oncol 巻: 10 号: 4 ページ: 476-484
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2017.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of metabolic disorders on prostate cancer growth: Androgen and insulin resistance perspectives. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanase, T., Kawanami, T., Tanaka, T., Tanabe, M., and Nomiyama, T.
  • 雑誌名: Reprod Med Biol 巻: 16 号: 3 ページ: 252-257
  • DOI: 10.1002/rmb2.12039
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Study on the Medical Value of Combination Therapy Involving Adoptive Immunotherapy and Chemotherapy for Stage IV Colorectal Cancer (COMVI Study). (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Naito, M., Yamada, T., Aisu, N., Kojima, D., Mera, T., Tanaka, T., Naito, K., Yasumoto, K., Kamigaki, T., et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 号: 7 ページ: 3941-3946
  • DOI: 10.21873/anticanres.11777
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of metabolic disorders on prostate cancer growth: androgen and insulin resistance perspective (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanase T, Kawanami T, Tanaka T, Tanabe M, Nomiyama T
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: in press
• [雑誌論文] Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in a case of olfactory neuroblastoma without anti-diuretic hormone immunoreactivity: A case report and review of the literature. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Motoshita J, Sawada F, Okabe M, Tamae A, Hiramatsu S, Kodama S, Shiratsuchi H, Yasumatsu R, Nakashima T, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx. 巻: 16 号: 6 ページ: 30362-5
  • DOI: 10.1016/j.anl.2016.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Augmented GH secretion and Stat3 phosphorylation in an aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP)-disrupted somatotroph cell line. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Tanaka T, Hamaguchi Y, Kawanami T, Nomiyama T, Yanase T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11(10) 号: 10 ページ: e0164131-e0164131
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164131
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CX-4945 as a Potential Drug for Adrenocortical Carcinoma That Induces Multiple Exon-Skipping and Circular RNA of NR5A1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Tanaka, Kenji Ohe, MD, Takashi Nomiyama, Toshihiko Yanase
  • 学会等名: ENDO2019
• [学会発表] SF-1/Ad4BP誘導性ステロイド産生細胞におけるKCNJ5過剰発現の影響について (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中智子、野見山 崇、柳瀬敏彦
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] SF-1/Ad4BP誘導性ステロイド産生細胞におけるKCNJ5過剰発現の影響について (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中智子、野見山 崇、柳瀬敏彦
  • 学会等名: 第25回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [学会発表] APAのアルドステロン産生におけるKCNJ5の役割について (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中智子、野見山崇、柳瀬敏彦
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Steroid complement by the transplantation of SF-1/Ad4BP-induced steroidogenic cells in mice with adrenal insufficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Tanaka, Shohta Kodama and Toshihiko Yanase
  • 学会等名: The Endocrine Society's 98th Annual Meeting and Expo
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2016-04-01
  • 国際学会
• [産業財産権] ＮＲ５Ａ１発現抑制剤および医薬組成物 (2018)
  • 発明者名: 柳瀬敏彦、大江賢治、田中智子
  • 権利者名: 柳瀬敏彦、大江賢治、田中智子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-038982
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] AIPノックアウト成長ホルモン産生細胞株 (2016)
  • 発明者名: 柳瀬敏彦、福田高士、田中智子
  • 権利者名: 学校法人福岡大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-138981
  • 出願年月日: 2016-07-13