血液細胞特異的な新規RasGAPによるRasシグナルの制御機構

• 研究課題/領域番号: 16K09822
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 齋藤 孔良 新潟大学, 医歯学系, 助教 (30460356)
• 研究分担者: 藤井 雅寛 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30183099)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: RASAL3 / 血液腫瘍 / B細胞 / 骨髄系細胞 / 腫瘍抑制因子 / 遺伝子プロファイル / RasGAP / 血液細胞 / 血液系腫瘍 / 新規RasGAP / 血球細胞系 / 細胞増殖抑制 / 血液腫瘍抑制因子

研究成果の概要

申請者らは、新規RasGAPとしてRASAL3 を世界に先駆けて同定した。ヒトB細胞系および骨髄系腫瘍細胞株では、RASAL3の強制発現により細胞運動に重要なFアクチンの進展が抑制された。7-9ヶ月齢の老齢RASAL3欠損マウスでは、B細胞系および骨髄系細胞が野生型マウスに比べ異常に増殖していた。また、RASAL3欠損マウスでは脾腫が頻繁に観察された。RASAL3欠損マウスのリンパ組織における病理解析を行うと、骨髄、脾臓および肝臓では骨髄系腫瘍細胞の異常増殖および浸潤を示唆する病理像が観察された。以上の結果から、RASAL3がヒト血液腫瘍細胞増殖および細胞運動を抑制することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

主にB細胞および骨髄系の免疫細胞においてRASAL3が血球細胞特異的な腫瘍抑制因子であることを明らかにした。この発見により、RASAL3の発現定量により将来の血液腫瘍の発症リスクを予測できるかもしれない。血液腫瘍においてRASAL3発現を回復させる薬剤が開発されれば、血液腫瘍の治療につながる可能性がある。RASAL3の機能の解明が更に進めば、B細胞および骨髄系細胞の発生、分化および増殖機構が更に明らかになる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] G3BP1 inhibits ubiquitinated protein aggregations induced by p62 and USP10 (2019)
  • 著者名/発表者名: Anisimov S, Takahashi M, Kakihana T, Katsuragi Y, Kitaura H, Zhang L, Kakita A, Fujii M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 12896-12896
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46237-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] USP10 is a critical factor for Tau-positive stress granule formation in neuronal cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Piatnitskaia S, Takahashi M, Kitaura H, Katsuragi Y, Kakihana T, Zhang L, Kakita A, Iwakura Y, Nawa H, Miura T, Ikeuchi T, Hara T, Fujii M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 10591-10591
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47033-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The regulation of NDRG2 expression during ATLL development after HTLV-1 infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Fujii M, Iha H, Shimoda K, Morishita K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 巻: 1865 号: 10 ページ: 2633-2646
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2019.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Degradation of p47 by autophagy contributes to CADM1 overexpression in ATLL cells through the activation of NF-κB. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sarkar B, Nishikata I, Nakahata S, Ichikawa T, Shiraga T, Saha HR, Fujii M, Tanaka Y, Shimoda K, Morishita K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 3491-3491
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39424-7
  • NAID: 120006825908
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] USP10 Is a Driver of Ubiquitinated Protein Aggregation and Aggresome Formation to Inhibit Apoptosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Kitaura H, Kakita A, Kakihana T, Katsuragi Y, Nameta M, Zhang L, Iwakura Y, Nawa H, Higuchi M, Komatsu M, Fujii M.
  • 雑誌名: iScience 巻: 30 ページ: 433-450
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct gene expression signatures induced by viral transactivators of different HTLV-1 subgroups that confer a different risk of HAM/TSP. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naito T, Yasunaga JI, Mitobe Y, Shirai K, Sejima H, Ushirogawa H, Tanaka Y, Nakamura T, Hanada K, Fujii M, Matsuoka M, Saito M.
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 15 号: 1 ページ: 72-72
  • DOI: 10.1186/s12977-018-0454-x
  • NAID: 120006847301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MAGI-1 expression is decreased in several types of human T-cell leukemia cell lines, including adult T-cell leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozakai T, Takahashi M, Higuchi M, Hara T, Saito K, Tanaka Y, Masuko M, Takizawa J, Sone H, Fujii M
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 107(3) 号: 3 ページ: 337-344
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2359-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of ROS in pathogenesis of HTLV-1-associated diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛
  • 学会等名: Frontiers in Retrovirology Conference 2018
  • 国際学会