血栓性リスクとなるプロテインS K196E異常症に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16K09834
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 宮田 敏行 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 非常勤研究員 (90183970)
• 研究分担者: 吉松 淳 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (20221674) ; 秋山 正志 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (30298179) ; 丸山 慶子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (30712624) ; 小亀 浩市 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (40270730)
• 研究協力者: 秋山 正志 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (30298179) ; 丸山 慶子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (30712624)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 静脈血栓塞栓症 / プロテインS / 凝固制御因子 / 遺伝子変異 / 経口避妊薬 / 血栓性素因 / 静脈血栓症、 / 変異体 / 静脈血栓症

研究成果の概要

PS K196E組換え体をCHO細胞で発現・精製し、その性質を検討した。PS K196E変異体は活性化プロテインCの補酵素活性が約40％低下していたが、組織因子経路インヒビターの補酵素活性は正常でありC4b結合蛋白質の結合も正常であった。脳静脈血栓を発症した患者にPS K196E変異を同定した。PS K196E変異は経口避妊薬内服患者394人中6人(1.5%)に同定された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

私達はプロテインS p.Lys196Glu (PS K196E) 変異は日本人の静脈血栓塞栓症の遺伝的リスク（性と年齢で調整したオッズ比4.72）であることを報告してきた。本変異はこれまで日本人にのみ見られ中国人や韓国人にも同定されていないので、本邦で研究を進める必要がある。PS K196E変異体は活性化プロテインCの補酵素活性が約40％低下するという今回の結果は、変異体保有者のPS抗凝固活性の低下を説明するものである。

研究成果

• [国際共同研究] University of Wisconsin(米国)
• [雑誌論文] Early Identification of Protein S K196E Mutation in a Patient With Cerebral Venous Thrombosis: A Case Report (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujita Kyohei、Sonoda Kazutaka、Miyata Toshiyuki、Ihara Masafumi、Toyoda Kazunori、Koga Masatoshi
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 28 号: 1 ページ: 232-233
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.09.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of low-dose combined oral contraceptives and protein S K196E mutation on anticoagulation factors: a prospective observational study (2019)
  • 著者名/発表者名: Takekazu Miyoshi, Hisato Oku, Saiko Asahara, Akira Okamoto, Koichi Kokame, Michikazu Nakai, Kunihiro Nishimura, Fumiyuki Otsuka, Aya Higashiyama, Jun Yoshimatsu, Toshiyuki Miyata
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 641-649
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02633-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The international hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) registry: Key findings at enrolment until 2017 (2019)
  • 著者名/発表者名: van Dorland HA, Mansouri Taleghani M, Sakai K, Friedman KD, George JN, Hrachovinova I, Knobl PN, von Krogh AS, Schneppenheim R, Aebi-Huber I, Butikofer L, Largiader CR, Cermakova Z, Kokame K, Miyata T, Yagi H, Terrell DR, Vesely SK, Matsumoto M, Lammle B, Fujimura Y, Kremer Hovinga JA
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 2107-2115
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.216796
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Xa Activity and Event Risk in Patients With Direct Factor Xa Inhibitors Initiated Early After Stroke (2018)
  • 著者名/発表者名: Wada Shinichi、Toyoda Kazunori、Sato Shoichiro、Matsuki Takayuki、Okata Takuya、Kumamoto Masaya、Tagawa Naoki、Inoue Manabu、Okamoto Akira、Ihara Masafumi、Kitazono Takanari、Miyata Toshiyuki、Koga Masatoshi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 11 ページ: 2872-2879
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0506
  • NAID: 40021697278
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2018-10-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] von Willebrand factor aggravates hepatic ischemia-reperfusion injury by promoting neutrophil recruitment in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Urisono Y, Sakata A, Matsui H, Kasuda S, Ono S, Nishio K, Sho M, Okuchi K, Akiyama M, Miyata T, Nishimura S, Sugimoto M
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 118 号: 04 ページ: 700-708
  • DOI: 10.1055/s-0038-1636529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional splicing analysis in an infantile case of atypical hemolytic uremic syndrome caused by digenic mutations in C3 and MCP genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamura Tomohiko、Nozu Kandai、Ueda Hiroaki、Fujimaru Rika、Hisatomi Ryutaro、Yoshida Yoko、Kato Hideki、Nangaku Masaomi、Miyata Toshiyuki、Sawai Toshihiro、Minamikawa Shogo、Kaito Hiroshi、Matsuo Masafumi、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: Epub ahead of print 号: 6 ページ: 755-759
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0436-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics and genetic backgrounds of Japanese patients with atypical hemolytic uremic syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Madoka、Kato Hideki、Yoshida Yoko、Usui Tomoko、Takata Munenori、Fujimoto Mika、Wada Hideo、Uchida Yumiko、Kokame Koichi、Matsumoto Masanori、Fujimura Yoshihiro、Miyata Toshiyuki、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1088-1099
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1549-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein S K196E mutation reduces its cofactor activity for APC but not for TFPI (2018)
  • 著者名/発表者名: Keiko Maruyama, Masashi Akiyama, Toshiyuki Miyata, Koichi Kokame
  • 雑誌名: Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 巻: 2 号: 4 ページ: 751-756
  • DOI: 10.1002/rth2.12152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical manifestation of patients with atypical hemolytic uremic syndrome with the C3 p.I1157T variation in the Kinki region of Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Toyoda H, Amano K, Hirayama M, Ishikawa E, Fujimoto M, Ito M, Ohishi K, Katayama N, Yoshida Y, Matsumoto M, Kawamura N, Ikejiri M, Kawakami K, Miyata T, Wada H
  • 雑誌名: Clin Appl Thromb Hemost 巻: 24 号: 8 ページ: 1301-1307
  • DOI: 10.1177/1076029618771750
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Major bleeding in a patient with warfarin-hypersensitive and factor IX propeptide variant, p.Ala37Thr, who was treated with a direct oral anti-Xa inhibitor (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura Asako、Wada Hideo、Ikejiri Makoto、Miyata Toshiyuki、Habe Koji、Tomimoto Hidekazu
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 98 号: 1 ページ: 209-210
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3398-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 凝固系の活性化と制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行、豊田一則
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 76 ページ: 1523-1528
• [雑誌論文] 病態生理と病理 補体反応 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行、中村敏子
  • 雑誌名: 救急・集中治療 巻: 30 ページ: 93-98
• [雑誌論文] 遺伝性血栓性素因妊婦の周産期管理について (2018)
  • 著者名/発表者名: 根木玲子、宮田敏行
  • 雑誌名: 日本検査血液学会雑誌 巻: 19 ページ: 385-392
  • 査読あり
• [雑誌論文] 補体と血栓 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行、井上徳光
  • 雑誌名: 補体 巻: 55 ページ: 13-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical manifestation of atypical hemolytic uremic syndrome patients with the C3 p.I1157T variation in the Kinki region of Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Toyoda, H, Amano K, Hirayama M, Ishikawa E, FujimotoM, Ito M, Ohishi, K, Katayama N, Yoshida Y, Matsumoto M, Kawamura N, Ikejiri M, Kawakami K, Miyata T, Wada H
  • 雑誌名: Clin Appl Thromb Hemost 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eculizumabが奏効した高齢発症非典型溶血性尿毒症症候群 (2018)
  • 著者名/発表者名: 深澤千咲、大石沙織、熊谷拓磨、輿石めぐみ、末木侑希、中嶌圭、三森徹、吉田瑶子、加藤秀樹、南学正臣、宮田敏行、桐戸敬太
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 ページ: 182-186
  • NAID: 130006441942
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗凝固療法中患者への脳梗塞急性期再開通治療に関する推奨 2017 年11 月 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日本脳卒中学会 脳卒中医療向上・社会保険委員会、「抗凝固療法中患者への脳梗塞急性期再開通治療に関する推奨」作業部会
  • 雑誌名: 脳卒中 巻: 40 号: 2 ページ: 123-135
  • DOI: 10.3995/jstroke.10597
  • NAID: 130006528510
  • ISSN: 0912-0726, 1883-1923
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thrombotic thrombocytopenic purpura (2017)
  • 著者名/発表者名: Kremer Hovinga Johanna A.、Coppo Paul、Lammle Bernhard、Moake Joel L.、Miyata Toshiyuki、Vanhoorelbeke Karen
  • 雑誌名: Nature Reviews Disease Primers 巻: 3 号: 1 ページ: 17020-17020
  • DOI: 10.1038/nrdp.2017.20
  • NAID: 130004920625
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Plasminogen Tochigi mice exhibit phenotypes similar to wild-type mice under experimental thrombotic conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: Tashima Yuko、Banno Fumiaki、Kita Toshiyuki、Matsuda Yasuyuki、Yanamoto Hiroji、Miyata Toshiyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 7 ページ: e0180981-e0180981
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0180981
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] For TTP group of Blood Coagulation Abnormalities Research Team, Research on Rare and Intractable Disease supported by Health, Labour, and Welfare Sciences Research Grants.: Diagnostic and treatment guidelines for thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) 2017 in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Fujimura Y, Wada H, Kokame K, Miyakawa Y, Ueda Y, Higasa S, Moriki T, Yagi H, Miyata T, Murata M;
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 106 号: 1 ページ: 3-15
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2264-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Live imaging of extracellular signal-regulated kinase and protein kinase A activities during thrombus formation in mice expressing biosensors based on Foerster resonance energy transfer (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuya Hiratsuka,Takeshi Sano,Hisashi Kato,Naoki Komatsu,Masamichi Imajo,Yuji Kamioka,Kenta Sumiyama,Fumiaki Banno,Toshiyuki Miyata,Michiyuki Matsuda
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1487-1499
  • DOI: 10.1111/jth.13723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP)診療ガイド2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本雅則、藤村吉博、和田英夫、小亀浩市、宮川義隆、上田恭典、日笠聡、森木隆典、八木秀男、宮田敏行、村田満
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 58 ページ: 271-281
  • NAID: 40021201622
  • 査読あり
• [雑誌論文] 凝固制御因子の臨床化学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行、岡本章
  • 雑誌名: 臨床化学 巻: 46 ページ: 113-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] 補体系と凝固系 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行、吉田亜佑美
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 83 ページ: 563-567
  • 査読あり
• [雑誌論文] IV. 動脈・静脈疾患の臨床研究動向 ４．血栓性素因の遺伝要因 (2017)
  • 著者名/発表者名: 丸山慶子、宮田敏行
  • 雑誌名: 動脈・静脈の疾患（上） 最新の診断・治療動向 巻: 75 ページ: 277-280
  • 査読あり
• [雑誌論文] 内因系凝固反応活性化機序と遺伝性血管性浮腫 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行、内田裕美子、武田壮一
  • 雑誌名: 補体 巻: 54 ページ: 4-22
  • NAID: 40021426772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular events occur independently of high on-aspirin platelet reactivity and residual COX-1 activity in stable cardiovascular patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagatsuka K, Miyata S, Kada A, Wada H, et al
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 116 号: 08 ページ: 356-368
  • DOI: 10.1160/th15-11-0864
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] No association between dysplasminogenemia with p.Ala620Thr mutation and atypical hemolytic uremic syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, Uchida Y, Yoshida Y, Kato H, Matsumoto M, Kokame K, Fujimura Y, Nangaku M
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 104 号: 2 ページ: 223-227
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2021-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Complete remission of thrombotic microangiopathy after treatment with eculizumab in a patient with non-Shiga toxin-associated bacterial enteritis: A case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Omura T, Watanabe E, Otsuka Y, Yoshida Y, Kato H, Nangaku M, Miyata T, Oda S.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 95 号: 27 ページ: e4104-e4104
  • DOI: 10.1097/md.0000000000004104
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of a rotational speed modulation system used with an implantable continuous-flow left ventricular assist device (EVAHEART) on von Willebrand factor dynamics (2016)
  • 著者名/発表者名: Noritsugu Naito, Toshihide Mizuno, Takashi Nishimura, Satoru Kishimoto, Yoshiaki Takewa, Yuka Eura, Koichi Kokame, Toshiyuki Miyata, Kazuma Date, Akihide Umeki, Masahiko Ando, Minoru Ono, and Eisuke Tatsumi
  • 雑誌名: Artif. Organs 巻: 未定 号: 9 ページ: 877-883
  • DOI: 10.1111/aor.12666
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thrombophilia in East Asian countries: are there any genetic differences in these countries? (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, Maruyama K, Banno F, Neki R.
  • 雑誌名: Thromb J. 巻: 14(Suppl 1):25 号: S1 ページ: 123-128
  • DOI: 10.1186/s12959-016-0109-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disease Recurrence After Early Discontinuation of Eculizumab in a Patient With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome With Complement C3 I1157T Mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, H., Wada, H., Miyata, T., Amano, K., Kihira, K., Iwamoto, S., Hirayama, M., Komada, Y.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol 巻: 38 号: 3 ページ: e137-e139
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000000505
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 不育症と先天性血栓性素因 (2016)
  • 著者名/発表者名: 根木玲子、宮田敏行
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 27 号: 3 ページ: 339-348
  • DOI: 10.2491/jjsth.27.339
  • NAID: 130005157426
  • ISSN: 0915-7441, 1880-8808
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 血栓症と遺伝子バリアント (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行
  • 学会等名: 第15回鈴鹿病態薬学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 組織因子経路インヒビターとプロテインSの最近の話題 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行
  • 学会等名: 第40回日本血栓止血学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Impact of different oral contraceptives on anticoagulation factors in Japanese women (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Okamoto A, Mitsuguro M, Neki R, Uchida Y, Kokame K, Miyata T
  • 学会等名: 第40回日本血栓止血学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 濃厚な家族歴を有する静脈血栓症症例における先天性プロテインS欠乏症の遺伝子解析の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 根木玲子、伊田和史、光黒真菜、岡本章、柳生剛、小亀浩市、宮田敏行
  • 学会等名: 第40回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] 妊娠を契機に深部静脈血栓症を発症した先天性アンチトロンビン欠乏症症例の遺伝学的検査の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 根木玲子、伊田和史、光黒真菜、岡本章、丸山慶子、小亀浩市、宮田敏行
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] 閉経後に深部静脈血栓症を発症した先天性プロテインS欠乏症の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 根木玲子、伊田和史、光黒真菜、岡本章、小亀浩市、宮田敏行
  • 学会等名: 第33回日本女性医学学会学術集会
• [学会発表] 抗血小板薬のファーマコゲノミクス (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行、田中智貴、宮田茂樹、長束一行
  • 学会等名: 第43回日本脳卒中学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム７「心房細動と脳卒中を考える」、「新たな抗凝固薬の開発」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行
  • 学会等名: 第42回日本脳卒中学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市、大阪府
  • 年月日: 2017-03-16
• [学会発表] “Differences in Prothrombotic States among Races/Regions”, Session 129: Antithrombotic Therapy Specific to Races/Regions (in the NOAC Era) (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Miyata
  • 学会等名: International Stroke Conference 2017
  • 発表場所: Houston, USA
  • 年月日: 2017-02-22
• [学会発表] Genetic Risk Factors of Venous Thromboembolism in Humans and Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Miyata
  • 学会等名: XXVI Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mouse geneticsと血栓止血学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行、坂野史明、田嶌優子、柳本広二、小亀浩市
  • 学会等名: 第39回日本血栓止血学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Thrombophilia in East Asian Countries. Are there any genetic differences in these countries? (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Miyata
  • 学会等名: The 9th Congress of the Asian-Pacific Society of Thrombosis and Hemostasis
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] No association between dysplasminogenemia with p.Ala620Thr mutation and atypical hemolytic uremic syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Miyata, Yumiko Uchida, Yoko Yoshida, Hideki Kato, Masanori Matsumoto, Koichi Kokame, Yoshihiro Fujimura, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: XXVIth International Complement Workshop
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2016-09-04
• [学会発表] Plasminogen Tochigi mice with severely reduced plasminogen activity exhibit phenotypes similar to wild-type mice under experimental thrombotic conditions (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Miyata, Yuko Tashima, Fumiaki Banno, Toshiyuki Kita, Yasuyuki Matsuda, Hiroji Yanamoto
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Hemostasis
  • 発表場所: Stowe, Vermont, USA
  • 年月日: 2016-07-24
• [学会発表] 非典型溶血性尿毒症症候群患者におけるプラスミノーゲン A620T変異 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行、内田裕美子、藤村吉博、吉田瑤子、加藤秀樹、南学正臣
  • 学会等名: 第38回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 奈良市
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] 血栓形成メカニズムの最新のトピックス、「静脈血栓症の発症メカニズム」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行
  • 学会等名: 第41回日本脳卒中学会総会
  • 発表場所: 札幌市、北海道
  • 年月日: 2016-04-14
• [図書] 臨床脈管学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏行、辻明宏
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本医学出版
  • ISBN: 9784865770278