RNAiスクリーニングによるT細胞性急性リンパ性白血病の創薬標的遺伝子の同定

• 研究課題/領域番号: 16K09840
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 島根大学 (2018); 千葉大学 (2016-2017)
• 研究代表者: 宮城 聡 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 准教授 (20400997)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: T細胞性急性リンパ性白血病 / クロマチンタンパク質 / shRNA スクリーン / 創薬標的 / T-ALL / RNAiスクリーニング / METTL18 / メチル化 / 急性リンパ性白血病 / 白血病

研究成果の概要

本研究では、T細胞性急性リンパ性白血病(T-ALL)の治療のための創薬の標的となる遺伝子を同定する事を目的として、T-ALLのモデルとなる培養細胞株及びに正常繊維芽細胞を用いてRNAiスクリーニング(一度に数千遺伝子の機能抑制の細胞増殖に対する効果を評価できる実験系)を行い、T-ALL細胞株でのみ細胞増殖に重要な役割を果す３遺伝子(METTL18、SHPRH、HDAC6)を同定した。特に、METTL18は、その高発現細胞ほど機能抑制に対する感受性が高いことから、T-ALL細胞の重要な増殖制御因子であると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急性リンパ性白血病は予後不良の白血病であり、長期生存率が20-40%と低く、細胞障害性の少ない分子標的薬の開発が急務である。本研究では、RNAiスクリーニングを行い、T細胞性急性リンパ性白血病(T-ALL)細胞の増殖に必須の遺伝子群(METTL18、SHPRH、HDAC6)を同定した。METTL18は、基質が同定されいないものの、その構造からメチル化酵素であると想定されており、この酵素活性を指標とした低分子阻害剤の開発が可能である。従って、METTL18はT-ALLに対する分子標的薬の開発シーズとなる。

研究成果

• [雑誌論文] The chromatin binding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, and Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: - 号: 23 ページ: 2495-2506
  • DOI: 10.1182/blood.2019000468
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bcor insufficiency promotes initiation and progression of myelodysplastic syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tara S, Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Tanaka T, Shinoda D, Koide S, Saraya A, Miyagi S, Manabe I, Matsui H, Koseki H, Bardwell VJ, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 132(23) 号: 23 ページ: 2470-2483
  • DOI: 10.1182/blood-2018-01-827964
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histone lysine methyltransferase G9a is a novel epigenetic target for the treatment of hepatocellular carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Chiba T, Zen Y, Oshima M, Kusakabe Y, Noguchi Y, Yuki K, Koide S, Tara S, Saraya A, Aoyama K, Mimura N, Miyagi S, et al.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 13 ページ: 21315-21326
  • DOI: 10.18632/oncotarget.15528
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Jmjd2/Kdm4 demethylases are required for expression of Il3ra and survival of acute myeloid leukemia cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Agger, K., Miyagi, S., Pedersen, M.T., Kooistra, S.M., Johansen, J.V., and Helin, K.
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 30 号: 11 ページ: 1278-1288
  • DOI: 10.1101/gad.280495.116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of non-hematopoietic genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koide S, Oshima M, Takubo K, Yamazaki S, Nitta E, Saraya A, Aoyama K, Kato Y, Miyagi S, Nakajima-Takagi Y, Chiba T, Matsui H, Arai F, Suzuki Y, Kimura H, Nakauchi H, Suda T, Shinkai Y,Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128(5) 号: 5 ページ: 638-649
  • DOI: 10.1182/blood-2016-01-694810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ezh2 regulates the Lin28/let-7 pathway to restrict activation of fetal gene signature in adult hematopoietic stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Muto T, Miyagi S, Koide S, Yabata S, Wendt G, Saraya A, Wang C, Shimoda K, Suzuki Y, Iwama A.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 44(4) 号: 4 ページ: 282-296
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2015.12.009
  • 査読あり