造血細胞の運命を決定するエンハンサーの同定とその制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09846
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 河原 真大 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (80617449)
• 研究協力者: 辰巳 剛一 ; 浅井 愛
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 白血病 / 造血分化 / エンハンサー / ヒストン修飾 / LSD1 / 転写因子

研究成果の概要

白血病細胞において、造血に関わる転写因子の発現を調節する複数のエンハンサーが抑制されていることを見出した。転写因子とヒストン修飾因子LSD1との相互作用が、エンハンサー抑制に必要であった。この相互作用を阻害すると、白血病細胞の骨髄系細胞への分化誘導が引き起こされた。しかし、エンハンサーをノックアウトすると、白血病の分化誘導は起こらなくなった。即ち、エンハンサー上での転写因子とLSD1との相互作用が、白血病維持に重要であることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

白血病は、蛋白をコードする遺伝子の変異の積み重ねによって生じ、そうした変異を標的とした新規薬剤の開発が近年進められている。しかし我々の研究は、エンハンサーと呼ばれる遺伝子本体の外側にあるゲノム領域が異常に制御されると、遺伝子発現プログラムが変化し、白血病の維持に関わるらしいことを明らかにした。そして、エンハンサーを抑制するメカニズムが、白血病治療の新たな標的となりうることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Astaxanthin, a xanthophyll carotenoid, prevents development of dextran sulphate sodium-induced murine colitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Nishida A, Ohno M, Inatomi O, Bamba S, Sugimoto M, Kawahara M, Andoh A.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 64 号: 1 ページ: 66-72
  • DOI: 10.3164/jcbn.18-47
  • NAID: 130007542255
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] pH-Dependent 5-Aminosalicylates Releasing Preparations Do Not Affect Thiopurine Metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kenichiro、Bamba Shigeki、Morita Yasuhiro、Nishida Atsushi、Kawahara Masahiro、Inatomi Osamu、Sugimoto Mitsushige、Sasaki Masaya、Andoh Akira
  • 雑誌名: Digestion 巻: 2 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1159/000495690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of fungal dysbiosis in Japanese patients with inflammatory bowel disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Inoue R, Kawada Y, Morita Y, Inatomi O, Nishida A, Bamba S, Kawahara M, Andoh A.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 54 号: 2 ページ: 149-159
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1530-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ameliorating effects of bortezomib, a proteasome inhibitor, on development of dextran sulfate sodium-induced murine colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Nishida A, Ohno M, Inatomi O, Bamba S, Sugimoto M, Kawahara M, Andoh A.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 63 号: 3 ページ: 217-223
  • DOI: 10.3164/jcbn.18-42
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnified single-balloon enteroscopy in the diagnosis of intestinal follicular lymphoma: a case series. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Bamba S, Kawahara M, Nishida A, Inatomi O, Sasaki M, Tsujikawa T, Kushima R, Sugimoto M, Kitoh K, Andoh A.
  • 雑誌名: Intest Res. 巻: 16 号: 4 ページ: 628-634
  • DOI: 10.5217/ir.2018.00003
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation causing type 1 Gaucher disease found in a Japanese patient with gastric cancer: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosoba S, Kito K, Teramoto Y, Adachi K, Nakanishi R, Asai A, Iwasa M, Nishimura R, Moritani S, Kawahara M, Minamiguchi H, Nanba E, Kushima R, Andoh A.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 97 号: 27 ページ: e11361-e11361
  • DOI: 10.1097/md.0000000000011361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of fermented vegetable beverage containing Pediococcus pentosaceus in patients with mild to moderate ulcerative colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Bamba S, Takahashi K, Imaeda H, Nishida A, Kawahara M, Inatomi O, Sugimoto M, Sasaki M, Andoh A.
  • 雑誌名: Biomed Rep. 巻: 9 ページ: 74-80
  • DOI: 10.3892/br.2018.1099
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates the population of peripheral inflammatory Ly6Chigh monocytes through dual pathways. (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba O, Horie T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Kawahara M, Kimura T, and Ono K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 38 号: 14 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1128/mcb.00604-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective dissociation between LSD1 and GFI1B by a LSD1 inhibitor NCD38 induces the activation of ERG super-enhancer in erythroleukemia cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, Kawahara M, Ito S, Satoh J, Tatsumi G, Hishizawa M, Suzuki T, Andoh A.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 号: 30 ページ: 21007-21021
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24774
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 初診時脳内出血を伴う急性骨髄性白血病の中枢神経病変管理における髄液細胞数モニタリングの有用性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原 真大, 寺本 由加子, 浅井 愛, 永井 詩穂, 岩佐 磨佐紀, 藤城 綾, 西村 理恵, 南口 仁志, 辻 篤司, 木藤 克之, 安藤 朗.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 ページ: 2578-2582
  • NAID: 130007554686
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of endoscopic brush samples identified mucosa-associated dysbiosis in inflammatory bowel disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino K, Nishida A, Inoue R, Kawada Y, Ohno M, Sakai S, Inatomi O, Bamba S, Sugimoto M, Kawahara M, Naito Y, Andoh A
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 53 号: 1 ページ: 95-106
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1384-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of human cathelicidin peptide LL-37 in inflammatory bowel disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kusaka S, Nishida A, Takahashi K, Bamba S, Yasui H, Kawahara M, Inatomi O, Sugimoto M, Andoh A
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 巻: 191 号: 1 ページ: 96-106
  • DOI: 10.1111/cei.13047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanoparticle curcumin ameliorates experimental colitis via modulation of gut microbiota and induction of regulatory T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Nishida A, Sugitani Y, Nishino K, Inatomi O, Sugimoto M, Kawahara M, Andoh A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 10 ページ: e0185999-e0185999
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185999
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of Interleukin-26 is upregulated in inflammatory bowel disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Nishida A, Imaeda H, Ohno M, Nishino K, Sakai S, Inatomi O, Bamba S, Kawahara M, Shimizu T, Andoh A
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 23 号: 30 ページ: 5519-5529
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i30.5519
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Central nervous system involvement of acute promyelocytic leukemia, three case reports (2017)
  • 著者名/発表者名: Aya Furuya, Masahiro Kawahara*, Mina Kumode, Yasuyuki Ohira, Asako Usui, Shiho Nagai, Sakura Hosoba, Hitoshi Minamiguchi, Katsuyuki Kito & Akira Andoh (* correspondence)
  • 雑誌名: Clinical Case Reports 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 645-653
  • DOI: 10.1002/ccr3.919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel LSD1 inhibitor NCD38 ameliorates MDS-related leukemia with complex karyotype by attenuating leukemia programs via activating super-enhancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugino N, Kawahara M, Tatsumi G, Kanai A, Matsui H, Yamamoto R, Nagai Y, Fujii S, Shimazu Y, Hishizawa M, Inaba T, Andoh A, Suzuki T, Takaori-Kondo A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 11 ページ: 2303-2314
  • DOI: 10.1038/leu.2017.59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypomethylation of the Treg-specific demethylated region in FOXP3 is a hallmark of the regulatory T-cell subtype in adult T-cell leukemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimazu Y, Shimazu Y, Hishizawa M, Hamaguchi M, Nagai Y, Sugino N, Fujii S, Kawahara M, Kadowaki N, Nishikawa H, Sakaguchi S, Takaori-Kondo A
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 4 号: 2 ページ: 136-145
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-15-0148
  • 査読あり
• [学会発表] Mogamulizumab and radiation therapy in two patients with relapsed mature T-cell neoplasm after related PBSCT. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukako Teramoto, Wataru Saika, Ai Asai, Masaki Iwasa, Aya Fujishiro, Rie Nishimura, Masahiro Kawahara, Hitoshi Minamiguchi, Katsuyuki Kito, Akira Andoh.
  • 学会等名: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 急性骨髄性白血病治療の新たな挑戦 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原真大
  • 学会等名: 近畿血液地方会
  • 招待講演
• [学会発表] Two cases with primary plasma cell leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukako Teramoto, Masaki Iwasa, Ai Asai, Aya Fujishiro, Rie Nishimura, Masahiro Kawahara, Hitoshi Minamiguchi, Katsuyuki Kito, Akira Ando.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] sIL-2 receptor is one of the predictive marker of spontaneous regression in MTX-LPD. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saika M, Iwasa M, Nagai S, Asai A, Nishimura R, Furuya A, Kawahara M, Minamiguchi H, Kito K, Andoh A
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 当院における用量調整VRD療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: Asai A, Nagai S, Usui A, Kumode M, Iwasa M, Nishimura R, Kawahara M, Minamiguchi H, Kito K, Andoh A
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Aberrant repression of GFI1 super-enhancer by LSD1 plays an important role in leukemia programs in acute myeloid leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Goichi Tatsumi, Masahiro Kawahara, Akinori Kanai, Hirotaka Matsui, Ryusuke Yamamoto, Masakatsu Hishizawa, Toshiya Inaba, Takayoshi Suzuki, Akira Andoh, and Akifumi Takaori-Kondo
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Ips Technology Revealed the Genetic and Functional Diversity Present in a Secondary AML Patient (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Chonabayashi, Masahiro Kawahara, Akira Watanabe, Masahiro Nakamura, Masatoshi Nishizawa, Akifumi Takaori-Kondo, Shinya Yamanaka, and Yoshinori Yoshida,
  • 学会等名: The 58th ASH annual meeting and exposition
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] GFI1 enhancer silenced by LSD1 is important for myeloid differentiation blockage in AML (2016)
  • 著者名/発表者名: Goichi Tatsumi, Masahiro Kawahara, Akinori Kanai, Hirotaka Matsui, Ryusuke Yamamoto, Masakatsu Hishizawa, Toshiya Inaba, Takayoshi Suzuki, Akira Andoh, and Akifumi Takaori-Kondo
  • 学会等名: 第78回日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] A case report of multiple myeloma with central nervous system involvement (2016)
  • 著者名/発表者名: 細羽 桜、岩佐 磨佐紀、南口 仁志、口分田美奈、臼井 亜沙子、永井 詩穂、大平 泰之、古屋 彩、瀬川 秀和、河原 真大、木藤 克之、安藤 朗
  • 学会等名: 第78回日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Report of three cases of acute promyelocytic leukemia with CNS relapse (2016)
  • 著者名/発表者名: 口分田美奈、臼井 亜沙子、大平 泰之、永井 詩穂、細羽 桜、古屋 彩、瀬川 秀和、河原 真大 南口 仁志、木藤 克之、安藤 朗
  • 学会等名: 第78回日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] The silence of GFI1 enhancer by LSD1 is associated with myeloid differentiation block in AML (2016)
  • 著者名/発表者名: Goichi Tatsumi, Masahiro Kawahara, Hirotaka Matsui, Masakatsu Hishizawa, Toshiya Inaba, Takayoshi Suzuki, Akira Andoh, and Akifumi Takaori-Kondo
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06