CALRが関わる造血シグナル伝達と、その破綻による骨髄増殖性腫瘍発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09852
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 幣 光太郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (20468028)
• 研究協力者: 亀田 拓郎
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 骨髄線維症 / 骨髄増殖性腫瘍 / マウスモデル / 原発性骨髄線維症 / 分子標的療法 / Calreticulin / 癌 / シグナル伝達

研究成果の概要

骨髄増殖性腫瘍に分類される本態性血小板血症、原発性骨髄線維症で高頻度に変異が生じているCalreticulin(CALR)について、その正常造血に果たす役割、および変異型CALRがMPNを発症させる仕組みを試験管内及び複数のマウスモデルを作成して個体レベルで解明した。CALR変異は細胞に増殖優位性やサイトカイン非依存性を与え、マウスに本態性血小板血症を発症させることを明らかにした。本研究では、同時にCALR変異が造血幹細胞に対しては負の影響を与えることも明らかとなり、変異が生じた造血幹細胞の維持や疾患の発症にはCALR変異以外の要素が必要であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

原発性骨髄線維症の予後は5年生存率40%と不良であり、新規治療法へのアンメットメディカルニーズがある。CALR変異は原発性骨髄線維症の約3割の患者で認められることから治療標的として注目されている。本研究で見出したCALR変異による疾患発症の仕組みは、原発性骨髄線維症を始め、同じくCALR変異を有する本態性血小板血症の克服、治癒を目指した治療法開発につながる成果という意味で極めて意義が大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Vitamin D receptor?mediated skewed differentiation of macrophages initiates myelofibrosis and subsequent osteosclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Wakahashi Kanako、Minagawa Kentaro、Kawano Yuko、Kawano Hiroki、Suzuki Tomohide、Ishii Shinichi、Sada Akiko、Asada Noboru、Sato Mari、Kato Shigeaki、Shide Kotaro、Shimoda Kazuya、Matsui Toshimitsu、Katayama Yoshio
  • 雑誌名: Blood 巻: 133 号: 15 ページ: 1619-1629
  • DOI: 10.1182/blood-2018-09-876615
  • NAID: 120007002632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice with Calr mutations homologous to human CALR mutations only exhibit mild thrombocytosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Shide K、Kameda T、Kamiunten A、Oji A、Ozono Y、Sekine M、Honda A、Kitanaka A、Akizuki K、Tahira Y、Nakamura K、Hidaka T、Kubuki Y、Abe H、Miike T、Iwakiri H、Tahara Y、Sueta M、Hasuike S、Yamamoto S、Nagata K、Ikawa M、Shimoda K
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 9 号: 4 ページ: 42-42
  • DOI: 10.1038/s41408-019-0202-z
  • NAID: 120006957457
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monocyte-derived fibrocytes elimination had little contribution on liver fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozono Yoshinori、Shide Kotaro、Toyoshima Fumiyo、Takaishi Yuuka、Tsuchimochi Mai、Kamiunten Ayako、Kameda Takuro、Nakamura Kenichi、Miike Tadashi、Kusumoto Kazunori、Iwakiri Hisayoshi、Hasuike Satoru、Nagata Kenji、Sawaguchi Akira、Shimoda Kazuya
  • 雑誌名: Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International 巻: Epub ahead of print 号: 4 ページ: 348-353
  • DOI: 10.1016/j.hbpd.2019.02.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early/prefibrotic primary myelofibrosis in patients who were initially diagnosed with essential thrombocythemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamiunten A, Shide K, Kameda T, Ito M, Sekine M, Kubuki Y, Hidaka T, Akizuki K, Tahira Y, Toyama T, Kawano N, Marutsuka K, Maeda K, Takeuchi M, Kawano H, Sato S, Ishizaki J, Shimoda H, Yamashita K, Matsuoka H, Shimoda K:
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 108 号: 4 ページ: 411-415
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2495-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] モデルマウスによるMPNの病態解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 幣 光太郎
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 10 ページ: 2075-2083
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.2075
  • NAID: 130007496566
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍：治療最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上運天 綾子、幣 光太郎、下田 和哉
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 6 ページ: 741-746
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.741
  • NAID: 130007393847
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] 原発性および二次性骨髄線維症の本邦における特徴 (特集 造血障害とその類縁疾患 : 最近の展開) (2018)
  • 著者名/発表者名: 幣 光太郎、下田 和哉
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 76 ページ: 59-65
  • NAID: 40021456609
• [雑誌論文] 骨髄線維症に対する新たなJAK阻害薬momelotinibの臨床効果(SIMPLIFY-1/2試験) (2018)
  • 著者名/発表者名: 幣 光太郎
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 77 ページ: 131-136
  • NAID: 40021639666
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍の病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 幣光太郎、亀田拓郎、下田和哉
  • 雑誌名: サイトメトリーリサーチ 巻: 28 ページ: 7-12
  • NAID: 130007596141
• [雑誌論文] Thrombohemorrhagic events, disease progression, and survival in polycythemia vera and essential thrombocythemia: a retrospective survey in Miyazaki prefecture, Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamiunten A, Shide K, Kameda T, Sekine M, Kubuki Y, Ito M, Toyama T, Kawano N, Marutsuka K, Maeda K, Takeuchi M, Kawano H, Sato S, Ishizaki J, Akizuki K, Tahira Y, Shimoda H, Hidaka T, Yamashita K, Matsuoka H, Shimoda K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 681-688
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2428-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hmga2 collaborates with JAK2 V617F in the development of myeloproliferative neoplasms (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Ikeda K, Ikezoe T, Harada-Shirado K, Ogawa K, Hashimoto Y, Sano T, Ohkawara H, Kimura S, Shichishima-Nakamura A, Nakamura Y, Shikama Y, Mori T, Mason PJ, Bessler M, Morishita S, Komatsu N, Shide K, Shimoda K, Koide S, Aoyama K, Oshima M, Iwama Aand Takeishi Y.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 1 号: 15 ページ: 1001-1015
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017004457
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Tyrosine Kinase 2 Does Not Affect the Severity of Jak2V617F-induced Murine Myeloproliferative Neoplasm (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaji T, Shide K, Kameda T, Sekine M, Kamiunten A, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda H, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S,Nagata K and Shimoda K Loss of Tyrosine Kinase 2 Does Not Affect the Severity of Jak2V617F-induced Murine Myeloproliferative Neoplasm
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 号: 7 ページ: 3841-3847
  • DOI: 10.21873/anticanres.11763
  • 査読あり
• [雑誌論文] CALR変異による本態性血小板血症モデル (2017)
  • 著者名/発表者名: 幣 光太郎
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 75 ページ: 358-363
  • NAID: 40021332151
• [雑誌論文] Mutant calreticulin causes essential thrombocythemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Shimoda, Kotaro Shide and Takuro Kameda
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 51 ページ: 88251-88252
  • DOI: 10.18632/oncotarget.21292
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in Hematological and Clinical Features Between Essential Thrombocythemia Cases With JAK2- or CALR-Mutations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubuki Y, Shide K, Kameda T, Yamaji T, Sekine M, Kamiunten A, Akizuki K, Shimoda H, Tahira Y, Nakamura K, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Hashimoto K, Yamamoto S, Hasuike S, Hidaka T, Nagata K, Kitanaka A, Shimoda K
  • 雑誌名: Annals of laboratory medicine. 巻: 37 号: 2 ページ: 159-161
  • DOI: 10.3343/alm.2017.37.2.159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calreticulin mutant mice develop essential thrombocythemia that is ameliorated by the JAK inhibitor ruxolitinib (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Shide, Takuro Kameda, Takumi Yamaji, Masaaki Sekine, Naoki Inada, Ayako Kamiunten, Keiichi Akizuki, Kenichi Nakamura, Akira Kitanaka, Arata Honda, Akira Sawaguchi, Hiroo Abe, Tadashi Miike, Hisayoshi Iwakiri, Yoshihiro Tahara, Mitsue Sueta, Satoru Hasuike, Shojiro Yamamoto, Kenji Nagata, and Kazuya Shimoda
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 31 号: 5 ページ: 1136-1144
  • DOI: 10.1038/leu.2016.308
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Haploinsufficiency of Calr Confers Hematopoietic Stem Cells (HSCs) with a Clonal Advantage over Wild-Type Cells, and, in Setting of Myeloproliferative Neoplasms, Compensates for the Functions of HSCs Impaired By the Calr Mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Kameda T, Kamiunten A, Sekine A, Ozono Y, Yokomizo T, Akizuki K, Tahira Y, Kubuki Y, Hidaka T, Sashida G, Shimoda K
  • 学会等名: American Society of Hematology 60th Annual Meeting, Abstract no. 0097, San Diego CA, 米国,Dec 1. 2018 (口演)
  • 国際学会
• [学会発表] TET2 Mutation Associated with Organ Infiltrations in ATLL (2018)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Kamiunten A, Tahira Y, Akizuki K, Sekine M, Hidaka T, Kubuki Y, Hidaka M, Utsunomiya A, Ohshima T, Kataoka K, Ogawa S, Shimoda K
  • 学会等名: American Society of Hematology 60th Annual Meeting, Abstract no. 1345, San Diego CA, 米国,Dec 1. 2018 (ポスター)
  • 国際学会
• [学会発表] Pathogenesis of myeloproliferative neoplasms: insights from mouse models (Educational Lecture 3-3F) (2018)
  • 著者名/発表者名: Shide K.
  • 学会等名: The 80th Annual Meeting of the Japanese society of Hematology, EL3-3F, Osaka, JAPAN, Oct 14.2018 (教育講演)
  • 招待講演
• [学会発表] CALR haploinsufficiency compensate HSC funtion of CALR-del52 transgenic mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Kameda T, Kamiunten A, Sekine M, Akizuki K, Tahira Y, Hidaka T, Kubuki Y, Ikawa M, Shimoda K.
  • 学会等名: The 80th Annual Meeting of the Japanese society of Hematology, OS1-13A-5, Osaka, JAPAN, Oct 12.2018 (口演)
• [学会発表] JAK2 T875N, a causative novel activating germline mutation for familial essential thrombocytosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu M, Hachiman M, Shide K, Shimoda K, Ishitsuka K
  • 学会等名: The 80th Annual Meeting of the Japanese society of Hematology, OS1-13B-1, Osaka, JAPAN, Oct 12.2018 (口演)
• [学会発表] Generation of Calr mutation knock-in mice using CRISPR/Cas9 system (2018)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Ikawa M and Shimoda K
  • 学会等名: Japan Society for the Promotion of Science & National University of Singapore Joint 2nd symposium, NEW HORIZONS IN NORMAL AND CANCER STEM CELL RESEARCH
  • 国際学会
• [学会発表] Murine Calr mutants homologous to human CALR mutants activate STATs, but do not develop MPNs in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Kameda T, Sekine M, Kamiunten A, Akizuki K, Tahira Y, Hidaka T, Kubuki Y, Honda A, Ikawa M and Shimoda K
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] CALR del52 変異はMPLと協調してJAK-STAT経路を活性化し、マウスにETを発症させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 幣 光太郎
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] Physiological Expression of Calr Mutant induces Increased Cell Growth and Cytokine Independency in Human Cell Lines Expressing Mpl, and Develops Essential Thrombocythemia in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Kameda T, Sekine A, Kamiunten A, Akizuki K, Tahira Y, Hidaka T, Kubuki Y, Honda A, Sawaguchi A, Kitanaka A and Shimoda K.
  • 学会等名: American Society of Hematology 58th Annual Meeting
  • 発表場所: サンディエゴ(米国)
  • 国際学会
• [学会発表] HMGA2 Orchestrates the Tumorgenesis of Myeloproliferative Neoplasms (MPN) in Corporation with JAK2V617F (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Ikeda K, Ikezoe T, Ogawa K, Hashimoto Y, Harada-Shirado K, Ohkawara H, Komatsu N, Shide K, Shimoda K, Koide S, Oshima M, Iwama A and Takeishi Y.
  • 学会等名: American Society of Hematology 58th Annual Meeting
  • 発表場所: サンディエゴ(米国)
  • 国際学会
• [学会発表] CALRdel52 mutation activates the JAK-STAT pathway in coordination with MPL, and causes ET in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Kameda T, Sekine M, Kamiunten A, Akizuki K, Tahira Y, Shimoda H, Hidaka T, Kubuki Y, Honda A, Kitanaka A, Shimoda K.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 国際学会
• [学会発表] The role of oncogene HMGA2 in the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms (MPN) (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Ikeda K, Ogawa K, Hashimoto Y, Morishita S, Komatsu N, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Takeishi A.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会
  • 発表場所: 横浜
  • 国際学会