PNHの真の病態とは何か？：PNHにおける網羅的遺伝子解析とiPS細胞バンク創設

• 研究課題/領域番号: 16K09854
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 野地 秀義 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (20347214)
• 研究分担者: 七島 勉 福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (10192105)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: PNH / iPS / ＰＮＨ / iPS細胞 / 遺伝子解析 / DNA解析 / 臨床

研究成果の概要

遺伝子解析は共同研究で進行中であり、本研究期間中は、PNH症例から得た造血細胞をもとにiPS細胞の作製に主眼を置くこととした。現在も、健常人の造血細胞からの作製・分化傾向の確認などの試行中である。我々が得た細胞は、元となる細胞の性質が残存しているようで、一定の各造血細胞への分化傾向があり、不完全である。PNHの病態の形質には、赤芽球、血小板（巨核球）、顆粒球、単球、各種リンパ球が、単独あるいは相互に関連している治験があるので、一定の分化傾向がない性質をもつiPS細胞を作成することが必要であるからである。今後も研究を進め、高品質のiPS細胞の作製を継続する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は、これまでの研究と東北6県および北海道地区のPNH症例(登録50例)を対象とした凝固異常、造血状態異常および自己免疫異常の病態調査を行っており、PNHでこれまで考えられていた溶血以外の因子による血栓発症機序、PNHクローンの拡大には、腫瘍性増殖や免疫学的な攻撃を回避する機序、免疫学的異常や造血障害による血球減少が複雑に絡み合っている知見を得た。本研究では、すでに臨床病態が明らかなPNH症例を対象として、網羅的遺伝子解析を行いPNHの遺伝子異常を明らかにするとともに、種々の病態を示すPNH症例由来のiPS細胞を作成し、PNH病態モデルを作成することを目的に開始された。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms of Impaired Neutrophil Migration by MicroRNAs in Myelodysplastic Syndromes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Cao M, Shikama Y, Kimura H, Noji H, Ikeda K, Ono T, Ogawa K, Takeishi Y, Kimura J
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 198(5) 号: 5 ページ: 1887-1899
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600622
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of the safety and efficacy of recombinant soluble thrombomodulin for patients with disseminated intravascular coagulation associated with acute leukemia: multicenter prospective study by the Tohoku Hematology Forum. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama H, Takahashi N, Katsuoka Y, Inomata M, Ito T, Meguro K, Kameoka Y, Tsumanuma R, Murai K, Noji H, Ishizawa K, Ito S, Onishi Y, Harigae H; Tohoku Hematology Forum.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 105(5) 号: 5 ページ: 606-613
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2190-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of induced pluripotent stem cells from normal B cells and inducing AID expression in their differentiation into hematopoietic progenitor cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Fumihiko Kawamura, Makoto Inaki, Atsushi Katafuchi, Yu Abe, Naohiro Tsuyama, Yumiko Kurosu, Aki Yanagi, Mitsunori Higuchi, Satoshi Muto, Takumi Yamaura, Hiroyuki Suzuki, Hideyoshi Noji, Shinichi Suzuki, Mitsuaki A. Yoshida, Megumi Sasatani, Kenji Kamiya, Masafumi Onodera & Akira Sakai
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01627-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 内分泌療法と分子標的治療薬との併用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐治重衡、木村礼子、佐々木栄作、野地秀義
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 75 ページ: 326-331
• [雑誌論文] Clinicopathological characteristics of malignant lymphoma in patients with hepatitis C virus infection in the Tohoku district in Eastern Japan． (2016)
  • 著者名/発表者名: Tajima K，Takahasi N，Ishizawa K，Murai K，Akagi T Noji H，Sasaki O，Wano M，Itoh J，Katou Y，Shichishima T，Harigae H，Ishida Y，Tohoku hematology forum
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 10 号: 6 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1080/10428194.2016.1236376
  • 査読あり
• [雑誌論文] High prevalence of diffuse large B-cell lymphoma in occult hepatitis B virus-infected patients in the Tohoku district in Eastern Japan． (2016)
  • 著者名/発表者名: Tajima K，Takahasi N，Ishizawa K，Murai K，Akagi T Noji H，Sasaki O，Wano M，Itoh J，Kato Y， Shichishima T，Ishida Y，Harigae H，Sawada K，Tohoku Hematology Forum
  • 雑誌名: J Med Virol． 巻: 88 号: 12 ページ: 2206-2210
  • DOI: 10.1002/jmv.24584
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Causes of macrocytic anemia among 628 patients: mean corpuscular volumes of 114 and 130 fL as critical markers for categorization (2016)
  • 著者名/発表者名: Natsuko Takahashi, Junichi Kameoka, Naoto Takahashi, Yoshiko Tamai, Kazunori Murai, Riko Honma, Hideyoshi Noji, Hisayuki Yokoyama, Yasuo Tomiya, Yuichi Kato, Kenichi Ishizawa, Shigeki Ito, Yoji Ishida, Kenichi Sawada, Hideo Harigae
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 10 (3) 号: 3 ページ: 344-357
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2043-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of chromosome translocation frequency after a single CT scan in adults (2016)
  • 著者名/発表者名: Yu Abe, Tomisato Miura, Mitsuaki A. Yoshida, et al.
  • 雑誌名: Journal of Radiation Research, 巻: 57 号: 3 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1093/jrr/rrv090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduction of c-Fos via Overexpression of miR-34a Results in Enhancement of TNF- Production by LPS in Neutrophils from Myelodysplastic Syndrome Patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shikama Y, Cao M, Ono T, Feng X, Noji H, Kimura H, Ogawa K, Suzuki Y, Ikeda K, Takeishi Y, Kimura J.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 8 ページ: e0158527-e0158527
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158527
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular response of e19a2 BCR-ABL1 chronic myeloid leukemia with double Philadelphia chromosome by dasatinib (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Harada-Shirado K, Matsumoto H, Noji H, Ogawa K, Takeishi Y
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 34 号: 14 ページ: e130-e133
  • DOI: 10.1200/jco.2013.51.1188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The first follow-up data analysis of patients with acquired bone marrow failure harboring a small population of PNH-Type cells in the Japanese, Multicenter, Prospective Study Optima (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukari Shirasugi, Chiharu Sugimori, Hideyoshi Noji, Tsutomu Shichishima, Naoshi Obara, Shigeru Chiba, Haruhiko Ninomiya, Yoshihiko Nakamura, Kiyoshi Ando, Yuji Yonemura, Tatsuya Kawaguchi, Kohei Hosokawa, Yasutaka Ueda, Jun-ichi Nishimura, Yuzuru Kanakura, Shinji Nakao.
  • 学会等名: 58th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Relationship between thrombosis and coagulation markers in patients with PNH. (2016)
  • 著者名/発表者名: H Noji, K Murai, J Kameoka, S Ito, O Yasushi, K Takada, S Saito, H Kimura, K Ikeda, K Yamaguchi, N Fujishima, H Yokoyama, H Kanbayashi, J Kato, N Takahashi, O Eijirou, K Ishizawa, Y Ishida, H Harigae, Y Takeishi, T Shichishima.
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Two-year consolidation by nilotinib might improve the TFR of STIM trial in CML with DMR. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaichi Nishiwaki, Naoto Takahashi, Chiaki Nakaseko, Hisashi Wakita, Koji Sano, Chikako Ohwada, Nobuyuki Aotsuka, Jun Kuroki, Hideo Kimura, Hideyoshi Noji, Michihide Tokuhira, Kinuko Mitani, Kazuhisa Fujikawa, Osamu Iwase, Kohshi Ohishi, Fumihiko Kimura, Tetsuya Fukuda, Sakae Tanosaki, Masatomo Miura, Kenichi Sawada.
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] High sensitivity flow cytometry to detect small population of PNH clone in bone marrow failure syndrome in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Ueda, Jun-ichi Nishimura, Chiharu Sugimori, Kohei Hosokawa, Yuji Yonemura, Naoshi Obara, Hideyoshi Noji, Yoshihiko Nakamura, Yukari Shirasugi, Kiyoshi Ando, Tsutomu Shichishima, Haruhiko Ninomiya, Shigeru Chiba, Tatsuya Kawaguchi, Yuzuru Kanakura, Shinji Nakao.
  • 学会等名: 26th International Complement Workshop
  • 発表場所: Kanazawa, Japan
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] A clinical significance and time-dependent change of PHN clone size in patients with bone marrow failure syndrome: Japanese Mmulti-centre prospective study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukari Shirasugi, Chiharu Sugimori, Hideyoshi Noji, Tsutomu Shichishima, Naoshi Obara, Shigeru Chiba, Haruhiko Ninomiya, Yoshihiko Nakamura, Kiyoshi Ando, Yuji Yonemura, Tatsuya Kawaguchi, Kohei Hosokawa, Yasutaka Ueda, Jun-ichi Nishimura, Yuzuru Kanakura, Shinji Nakao.
  • 学会等名: 21st Congress of European Hematology Association
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-06-09
  • 国際学会
• [図書] Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria From Bench to Bedside (2017)
  • 著者名/発表者名: Shichishima Tsutomu, Noji Hideyoshi
  • 総ページ数: 358
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] 今日の治療指針 2017年版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野地秀義
  • 総ページ数: 1999
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 血液科研修ノート (2016)
  • 著者名/発表者名: 野地秀義, 七島 勉
  • 総ページ数: 560
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH) 遺伝子異常の解析から新規治療の臨床・開発まで (2016)
  • 著者名/発表者名: 野地秀義, 七島 勉
  • 総ページ数: 239
  • 出版者: 医薬ジャーナル社