難治性リンパ腫におけるMYC, PVT1再構成・発現の解析と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 16K09856
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 谷脇 雅史 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (80163640)
• 研究分担者: 名越 久朗 京都府立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (80713924) ; 知念 良顕 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10757602)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 難治性リンパ腫 / 8q24染色体異常 / キメラmRNA / PVT1 / long noncoding RNA / 遺伝子増幅 / 非コード遺伝子 / PVT1遺伝子 / MYC遺伝子 / びまん性大細胞型Bリンパ腫 / 成人T細胞白血病・リンパ腫

研究成果の概要

びまん性大細胞型Ｂリンパ腫（DLBCL）細胞株のdouble-color FISH (DC-FISH)解析で，add(8)(q24)とder(14)t(14;16)によるIGH遺伝子への8q24領域の挿入と診断した．独自に作成したPVT1プローブにより，8q24切断点をlncRNA PVT1 のexons1-2に同定し，RNA-SeqによりPVT1-ELK2APキメラを見出した．別のDLBCL細胞株で，派生染色体der(8)の均一染色部位におけるMYCの高度増幅を認めた．8q24増幅単位のサイズは1.4Mbであり，MYCとPVT1の両者を含んでおり，FISHでもPVT1の高度増幅を認めた．

研究成果の学術的意義や社会的意義

非ホジキンリンパ腫の難治性に関与する新規分子異常が同定できれば，診断や適切な治療法選択の指標と応用できる．そのためには，PVT1キメラをゲノムやmRNAレベルで迅速に検出する臨床検査法の確立が重要であり，PCRやFISHによって日常診療への導入が促進される．さらに，新規分子異常が同定は新規治療薬の開発にも寄与する．新規分子異常に基づいた層別化あるいはリスク分類を確立し，適切な治療戦略が立案できれば，難治性であるがゆえの過剰治療を回避することが可能である．人口構成が高齢化するなか非ホジキンリンパ腫の罹患率は上昇しているため，本研究の社会的ならびに医療経済的なインパクトは大きいと考えられる．

研究成果

• [雑誌論文] A novel method of amplified fluorescent in situ hybridization for detection of chromosomal microdeletions in B cell lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y, Chinen Y, Tsukamoto T, Takimoto-Shimomura T, Matsumura-Kimoto Y, Fujibayashi Y, Kuwahara-Ota S, Fujino T, Nishiyama D, Shimura Y, Kobayashi T, Horiike S, Taniwaki M, Kuroda J.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 109 号: 5 ページ: 593-602
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02617-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a novel vincristine-resistant diffuse large B-cell lymphoma cell line containing the 8q24 homogeneously staining region (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S、Hanamura I、Ota Akinobu、Karnan S、Kanasugi J、Nakamura A、Takasugi S、Uchino Ki、Horio T、Goto、Murakami S、Gotou M、Yamamoto H、Watarai M、Shikami M、Hosokawa Y、Miwa H、Taniwaki M、Ueda R、Nitta M、Takami A
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 号: 12 ページ: 1977-1991
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Outcomes after R-CHOP in patients with newly diagnosed advanced follicular lymphoma: a 10-year follow-up analysis of the JCOG0203 trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tobinai K, Wakabayashi M, Morishima Y, Kobayashi H, Kinoshita T, Suzuki T, Yamaguchi M, Ando K, Ogura M, Taniwaki M, Uike N, Yoshino T, Nawano S, Terauchi T, Hotta T, Nagai H, Tsukasaki K; JCOG0203 Collaborators（Yamauchi T et al.）.
  • 雑誌名: Lancet Haematol 巻: 5 号: 11 ページ: 520-531
  • DOI: 10.1016/s2352-3026(18)30155-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual targeting of bromodomain-containing 4 by AZD5153 and BCL2 by AZD4320 against B-cell lymphomas concomitantly overexpressing c-MYC and BCL2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takimoto-Shimomura Tomoko、Tsukamoto Taku、Maegawa Saori、Fujibayashi Yuto、Matsumura-Kimoto Yayoi、Mizuno Yoshimi、Chinen Yoshiaki、Shimura Yuji、Mizutani Shinsuke、Horiike Shigeo、Taniwaki Masafumi、Kobayashi Tsutomu、Kuroda Junya
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 37 号: 2 ページ: 210-222
  • DOI: 10.1007/s10637-018-0623-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of obinutuzumab in patients with previously untreated follicular lymphoma: a subgroup analysis of patients enrolled in Japan in the randomized phase III GALLIUM trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohmachi K, Tobinai K, Kinoshita T, Ishikawa T, Hatake K, Ichikawa S, Ohmine K, Kamitsuji Y, Choi I, Chou T, Tsukasaki K, Kumagai K, Taniwaki M, Uchida T, Kikukawa Y, Kubo K, Mihara K, Tsukamoto N, Izutsu K, Yoshida I, Ishida F, Usui N, Iida S, Murayama T, Ueda E, Kuriki H, Ando K
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 108 号: 5 ページ: 499-509
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2497-0
• [雑誌論文] R-High-CHOP/CHASER/LEED with autologous stem cell transplantation in newly diagnosed mantle cell lymphoma: JCOG0406 STUDY (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Yamamoto K, Morishima Y, Wakabayashi M, Tobinai K, Ando K, Uike N, Kurosawa M, Gomyo H, Taniwaki M, Nosaka K, Tsukamoto N, Shimoyama T, Fukuhara N, Yakushijin Y, Ohnishi K, Miyazaki K, et al.; Japan Clinical Oncology Group- Lymphoma Study Group (JCOG-LSG)
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 9 ページ: 2830-2840
  • DOI: 10.1111/cas.13719
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment and Characteristics of a Novel Mantle Cell Lymphoma-derived Cell Line and a Bendamustine-resistant Subline (2018)
  • 著者名/発表者名: Takimoto-Shimomura T, Nagoshi H, Maegawa S, Fujibayashi Y, Tsukamoto T, Matsumura-Kimoto Y, Mizuno Y, Chinen Y, Mizutani S, Shimura Y, Horiike S, Taniwaki M, Kobayashi T, Kuroda J
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 15 ページ: 213-223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elotuzumab for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma, with special reference to its modes of action and SLAMF7 signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taniwaki M, Yoshida M, Matsumoto Y, Shimura K, Kuroda J, Kaneko H.
  • 雑誌名: Mediterr J Hematol Infect Dis. 巻: 10 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.4084/mjhid.2018.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromosomal abnormality variation detected by G-banding is associated with prognosis of diffuse large B-cell lymphoma treated by R-CHOP-based therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y, Tsukamoto T, Kawata E, Uoshima N, Uchiyama H, Yokota I, Maegawa S, Takimoto T, Tanba K, Matsumura-Kimoto Y, Kuwahara-Ota S, Fujibayashi Y, Yamamoto-Sugitani M, Chinen Y, Shimura Y, Horiike S, Taniwaki M, Kobayashi T, Kuroda J.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 7 号: 3 ページ: 655-664
  • DOI: 10.1002/cam4.1342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic impact of a past or synchronous second cancer in diffuse large B cell lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanba K, Chinen Y, Uchiyama H, Uoshima N, Shimura K, Fuchida S, Kiyota M, Nakao M, Shimura Y, Kobayashi T, Horiike S, Wada K, Shimazaki C, Kaneko H, Kobayashi Y, Taniwaki M, Kuroda J.
  • 雑誌名: Blood Cancer J. 巻: 8 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1038/s41408-017-0043-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of Master Regulators of T-cell, Helper T-cell and Follicular Helper T-cell Differentiation in Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Nagoshi H, Yoshida M, Kato S, Kuroda J, Shimura K, Kaneko H, Horiike S, Nakamura S, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 21 ページ: 2851-2856
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8570-16
  • NAID: 130006191969
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hairy B-Cell lymphoproliferative disorder and its differential diagnosis: a case with long-term follow-up. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Matsumoto Y, Yoshida M, Shimura K, Kaneko H, Inaba T, Horiike S, Kuroda J, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Mediterr J Hematol Infect Dis. 巻: 9 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.4084/mjhid.2017.054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological analysis of 46 cases with CD4+ and/or CD56+ immature haematolymphoid malignancy: reappraisal of blastic plasmacytoid dendritic cell and related neoplasms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Kato S, Kohno K, Satou A, Eladl AE, Asano N, Kono M, Kato Y, Taniwaki M, Akiyama M, Nakamura S.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 71 号: 6 ページ: 972-984
  • DOI: 10.1111/his.13340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Romidepsin in Japanese patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: a phase I/II and pharmacokinetics study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruyama D, Tobinai K, Ogura M, Uchida T, Hatake K, Taniwaki M, Ando K, Tsukasaki K, Ishida T, Kobayashi N, Ishizawa K, Tatsumi Y, Kato K, Kiguchi T, Ikezoe T, Laille E, Ro T, Tamakoshi H, Sakurai S, Ohtsu T.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 106 号: 5 ページ: 655-665
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2286-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular heterogeneity in APIP-FGFR2 fusion transcripts with diversity of genomic breakpoints in gastric cancer high-level amplifications at 11p13 and 10q26 (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuda T, Taki T, Nishida K Chinen Y, Nagoashi H, Sakakura C, Ohtsuji E, Taniwaki M
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 13 号: 1 ページ: 215-221
  • DOI: 10.3892/ol.2016.5386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Detection of chromosomal abnormalities by G-banding and prognostic impact in follicular lymphoma in the rituximab era. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto T, Kiyota M, Kawata E, Uoshima N, Tatekawa S, Chinen Y, Nagoshi H, Mizutani S, Shimura Y, Yamamoto-Sugitani M, Kobayashi T, Horiike S, Yasukawa S, Yanagisawa A, Taniwaki M, Kuroda J.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 105 号: 5 ページ: 658-667
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2166-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multicenter phase II study of nivolumab in Japanese patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruyama D, Hatake K, Kinoshita T, Fukuhara N, Choi I, Taniwaki M, Ando K, Terui Y, Higuchi Y, Onishi Y, Abe Y, Kobayashi T, Shirasugi Y, Tobinai K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: － 号: 5 ページ: 1007-1012
  • DOI: 10.1111/cas.13230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent DUX4 fusions in B cell acute lymphoblastic leukemia of adolescents and young adults (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Yasuda, Shinobu Tsuzuki, Masahito Kawazu, Fumihiko Hayakawa, Shinya Kojima, Toshihide Ueno, Naoto Imoto, Shinji Kohsaka, Akiko Kunita, Koichiro Doi, Toru Sakura, Toshiaki Yujiri, Eisei Kondo, Katsumichi Fujimaki, Yasunori Ueda, Yasutaka Aoyama, Shigeki Ohtake, Junko Takita, Eirin Sai, Masafumi Taniwaki, et al.
  • 雑誌名: Nature genetics 巻: in press 号: 5 ページ: 409-417
  • DOI: 10.1038/ng.3535
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] B細胞リンパ腫細胞株から検出した新規キメラ遺伝子PVT1-ELK2AP (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本 洋典, 滝 智彦, 知念 良顕, 佐々木 奈々, 吉田 美穂子, 堤 康彦, 名越 久朗, 志村 和穂, 兼子 裕人, 堀池 重夫, 黒田 純也, 谷脇 雅史
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 増幅FISH法によるB細胞リンパ腫のCDKN2A微小欠損の検出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水野 芳美, 知念 良顕, 塚本 拓, 下村 とも子, 志村 勇司, 古林 勉, 堀池 重夫, 谷脇 雅史, 黒田 純也
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] マントル細胞リンパ腫におけるBRD4標的遺伝子の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚本 拓, 中畑 新吾, 佐藤 隆一, 金井 昭教, 中野 正和, 稲葉 俊哉, 谷脇 雅史, 田代 啓, 森下 和広, 黒田 純也
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Genome-Wide Analysis of BRD4-Targets Reveals the Therapeutic Relevance of Simultaneous Targeting of BCR Pathway and Ikzf-Myc Axis in Mantle Cell Lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Junya Kuroda, Taku Tsukamoto, Shingo Nakahata, Kazuhiro Morishita, Ryuichi Sato Akinori Kanai, Toshiya Inaba, Masakazu Nakano, Kei Tashiro and Masafumi Taniwaki
  • 学会等名: 60th Annual Meeting and Exposition
• [学会発表] Updated report of a phase I/II multicenter study of forodesine, a purine nucleoside phosphorylase inhibitor, in Japanese patients with relapsed peripheral T-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibayama H, Tobinai K, Tsukasaki K, Uchida T, Maeda Y, Nagai H, Kurosawa M, Abe Y, Hatake K, Ando K, Yoshida I, Hidaka M, Murayama T, Okitsu Y, Tsukamoto N, Taniwaki T, Suzumiya J, Tamura K, Yamauchi T, Ueda R.
  • 学会等名: 59th The American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition.
  • 国際学会
• [学会発表] Short-form of BCL11B contributes to tumorigenesis of adult T-cell leukiema/lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakahata S, Ichikawa T, Saito Y, Taki T, Tanwiaki M, Morishita K.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Chromosomal abnormalities and prognostic impacts in follicular lymphoma in the era of Rituximab. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto T, Kawata E, Uoshima N, Chinen Y, Shimura Y, Yamamoto-Sugitani M, Kobayashi T, Horiike S, Yasukawa S, Yanagisawa A, Taniwaki M, Kuroda J.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] TCL-001: A phase I/II Japanese study of romidepsin in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniwaki M, Maruyama D, Tobinai K, Ogura M, Hatake K, Uchida T, Ando K, Tsukasaki K, Ishida T, Kobayashi N, Ishizawa K, Tatsumi Y, Kato K, Kiguchi T, Ikezoe T, Laille E, Ro T, Tamakoshi H, Sakurai S, Ohtsu T.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Serum albumin predicts outcome of intensive therapy for 80-year or older patients with DLBCL. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Shimura K, Yoshida M, Matsumoto Y, Taniwaki M, Yokota S, Horiike S, Kuroda J.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Expression of master regulators of T-cell differentiation in adult T-cell leukemia/lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Yoshida M, Shimura K, Kaneko H, Horiike S, Kuroda J, Taniwaki M.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] More Somatic Mutations Including Those in the Aid-Motif with High-Risk, Histologically Non-Transformed Follicular Lymphomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto T, Nakano M, Sato R, Adachi H, Kiyota M, Yasukawa S, Tatekawa S, Chinen Y, Nagoshi H, Mizutani S, Shimura Y, Yamamoto-Sugitani M, Kobayashi T, Taki T, Horiike S, Yanagisawa A, Taniwaki M, Tashiro K, Kuroda J.
  • 学会等名: 58th The American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego. USA
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive analysis of conjoined genes in DLBCL cell line, KPUM-UH1 by RNA-Seq. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Taki T, Chinen Y, Sato R, Adachi H, Mizutani S, Nagoshi H, Shimura Y, Yoshida M, Sugitani-Yamamoto M, Kobayashi T, Kuroda J, Shimura K, Nakano M, Horiike S, Ohkawara Y, Tashiro K, Taniwaki M.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] NDRG2 down-regulation induces hypoxic resistance via activation of PI3K/AKT signaling in ATLL. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakahata S, Ichikawa T, Saito Y, Taki T, Taniwaki M, Morishita K.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] PDPK1 is the potential therapeutic target in mantle cell lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maegawa S, Tatekawa S, Chinen Y, Tsukamoto T, Tanba K, Kimoto-Matsumura Y, Takimoto T, Mizuno Y, Sugitani-Yamamoto M, Taniwaki M, Kuroda J.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Karyotypic evolution in the prognostic indexes-defined high-risk diffuse large B cell lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y, Kobayashi T, Shimura Y, Tatekawa S, Tsukamoto T, Maegawa S, Tanba K, Kimoto-Matsumura Y, Takimoto T, Kuwahara S, Chinen Y, Nagoshi H, Sugitani-Yamamoto M, Horiike S, Taniwaki M, Kuroda J.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13