RNA-seqを用いた複雑核型を呈する造血器腫瘍の遺伝子異常の同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K09860
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 安部 明弘 藤田医科大学, 医学部, 客員准教授 (00432261)
• 研究分担者: 恵美 宣彦 藤田医科大学, 医学部, 教授 (30185144) ; 山本 幸也 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (90410703)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: RNA-seq / fusion gene / translocation / Leukemia / RUNX1 / G-CSF / TCF4 / MAML3 / ARID1B / EMID1 / 造血器腫瘍 / 融合遺伝子 / 複雑核型 / 白血病 / 染色体転座 / 癌 / 遺伝子 / ゲノム

研究成果の概要

1.造血器腫瘍48検体においてRNA-seqを行い解析を進めた。
2.再発時に複雑核型を呈した症例から同定したRUNX1-GRIK2からは、短縮型RUNX1が発現するが、32D細胞においてG-CSFRの発現を誘導し、IL3非存在下でG-CSF刺激による増殖が増強した。初発と再発に共通する遺伝子変異が複数同定されたが、再発時には新たにTP53の変異が加わっていた。
3.t(8;12;21)からTM7SF3-VPS13BおよびVPS13B-RUNX1、12番染色体に異常を有する2症例からETV6-ABCC9およびETV6-IAPP、t(4;18)からTCF4-MAML3を新規に同定し解析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、染色体核型からは推定困難な融合遺伝子を、網羅的次世代シークエンスによるRNA-seq解析を用いて同定し、複雑な染色体異常に関与する遺伝子異常を明らかにするとともに、得られた遺伝子異常の機能解析を進めるものである。今回同定した短縮型RUNX1がG-CSFへの反応性を高めること、再発時にTP53の変異が加わり複雑核型を示したことは、白血病発症機構を考える上で興味深い。また、複雑核型を有する症例は、治療困難な症例が多ため、そこに関与する遺伝子異常を明らかにすることは、新しい治療法を開発して行く上で役立つものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of MCL1, c-myc, and cyclin D2 protein degradation in ponatinib-induced cytotoxicity against T315I(+) Ph+leukemia cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Chisato、Sobue Sayaka、Kawamoto Yoshiyuki、Nishizawa Yuji、Ichihara Masatoshi、Abe Akihiro、Hayakawa Fumihiko、Suzuki Motoshi、Nozawa Yoshinori、Murate Takahsi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 525 号: 4 ページ: 1074-1080
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Truncated RUNX1 generated from the fusion of RUNX1 to antisense GRIK2 via a cryptic chromosome translocation enhances sensitivity to granulocyte colony-stimulating factor (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Yamamoto Y, Katsumi A, Yamamoto H, Okamoto A, Inaguma Y, Iriyama C, Tokuda M, Okamoto M, Emi N, Tomita A.
  • 雑誌名: Cytogenetic and Genome Research 巻: - 号: 5 ページ: 255-263
  • DOI: 10.1159/000508012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BCL2 inhibitor ABT-199 and JNK inhibitor SP600125 exhibit synergistic cytotoxicity against imatinib-resistant Ph+ ALL cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue C, Sobue S, Aoyama Y, Mizutani N, Kawamoto Y, Nishizawa Y, Ichihara M, Abe A, Hayakawa F, Suzuki M, Nozawa Y, Murate T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 15 ページ: 69-75
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2018.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rearrangement of VPS13B, a causative gene of Cohen syndrome, in a case of RUNX1-RUNX1T1 leukemia with t(8;12;21). (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Yamamoto Y, Katsumi A, Okamoto A, Tokuda M, Inaguma Y, Yamamoto K, Yanada M, Kanie T, Tomita A, Akatsuka Y, Okamoto M, Kameyama T, Mayeda A, Emi N.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: - 号: 2 ページ: 208-212
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2387-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 初発および再発APLに対する治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: Emi N
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 58 号: 10 ページ: 1872-1877
  • DOI: 10.11406/rinketsu.58.1872
  • NAID: 130006132669
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autologous hematopoietic cell transplantation for acute promyelocytic leukemia in second complete remission: outcomes before and after the introduction of arsenic trioxide (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanada M, Yano S, Kanamori H, Gotoh M, Emi N, Watakabe K, Kurokawa M, Nishikawa A, Mori T, Tomita N, Murata M, Hashimoto H, Henzan H, Kanda Y, Sawa M, Kohno A, Atsuta Y, Ichinohe T, Takami A
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 58 号: 5 ページ: 1061-1067
  • DOI: 10.1080/10428194.2016.1231406
  • 査読あり
• [雑誌論文] ETV6-LPXN fusion transcript generated by t(11;12)(q12.1;p13) in a patient with relapsing acute myeloid leukemia with NUP98-HOXA9. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Yamamoto Y, Iba S, Kanie T, Okamoto A, Tokuda M, Inaguma Y, Yanada M, Morishima S, Mizuta S, Akatsuka Y, Okamoto M, Kameyama T, Mayeda A, Emi N.
  • 雑誌名: Genes, chromosomes & cancer 巻: 55(3) 号: 3 ページ: 242-250
  • DOI: 10.1002/gcc.22327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional activation of platelet-derived growth factor receptor α and GS homeobox 2 resulting from E26 transformation-specific variant 6 translocation in a case of acute myeloid leukemia with t(4;12)(q12;p13). (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Mizuta S, Okamoto A, Yamamoto Y, Kameyama T, Mayeda A, Emi N.
  • 雑誌名: International journal of laboratory hematology 巻: 38(2) 号: 2 ページ: 15-18
  • DOI: 10.1111/ijlh.12450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt signaling is associated with cell survival in the interaction between acute myeloid leukemia cells and stromal cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Niwa Y, Minami Y, Abe A, Hayakawa F, Yamada K, Naoe T
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 57 号: 9 ページ: 2192-2194
  • DOI: 10.3109/10428194.2015.1124995
  • 査読あり
• [学会発表] TCF4-MAML3融合遺伝子を認めたCD4+CD56+芽球性NK細胞白血病の１例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安部明弘、山本幸也、山本秀行、徳田倍将、稲熊容子、岡本晃直、入山智沙子、冨田章裕、岡本昌隆、恵美宣彦
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ETV6の再構成による異所性遺伝子発現を認めた急性骨髄性白血病の二症例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安部明弘、山本幸也、岡本晃直、入山智沙子、徳田倍将、稲熊容子、蟹江匡治、冨田章裕、赤塚美樹、岡本昌隆、亀山俊樹、前田 明、恵美宣彦
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 再発急性骨髄性白血病において微小転座から複数のスプライシング産物を認めたRUNX1-GRIK2融合遺伝子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安部明弘、山本幸也、岡本晃直、徳田倍将、稲熊容子、柳田正光、 蟹江匡治、冨田章裕、赤塚美樹、岡本昌隆、亀山俊樹、前田 明、恵美宣彦
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ETV6転座によるPDGFRαとGSX2の高発現を認めたt(4;12)を有するAMLの一例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安部明弘、水田秀一、山本幸也、岡本晃直、伊庭佐知子、徳田倍将、稲熊容子、柳田正光、 森島聡子、蟹江匡治、富田章裕、赤塚美樹、岡本昌隆、亀山俊樹、前田 明、恵美宣彦
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川県 横浜市 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-13