リンパ球の分化・増殖におけるアナモルシンの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09871
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 柴山 浩彦 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (60346202)
• 研究分担者: 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489) ; 織谷 健司 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (70324762)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: アナモルシン / 鉄・硫黄クラスター / 遺伝子改変マウス / Bリンパ球 / P38MAPK / コンディショナルノックアウトマウス / Tリンパ球 / アポトーシス / p38MAPK / B リンパ球 / T リンパ球 / 免疫学 / リンパ球 / 鉄硫黄クラスター蛋白

研究成果の概要

申請者らが、抗アポトーシス分子としてクローニングしたAnamorsin(AM）は、鉄・硫黄（Fe-S)クラスターを形成する分子として機能していることが示されている。In vivoでの種々の細胞におけるAMの機能を解析し、それらの細胞において、重要な働きをしているFe-Sクラスター蛋白を明らかにする目的にて、AMコンディショナルノックアウトマウス（AM Flox/Floxマウス）を作製した。本研究では、Bリンパ球特異的にAMを欠損させたマウスを作製し、そのフェノタイプの解析をおこなった。最終分化段階のFOLI Bリンパ球が低下し、その細胞ではP38MAPKの発現低下がみられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

鉄・硫黄（Fe-S)クラスター分子の形成にアナモルシン（AM）は必須の分子である。興味深いことに細胞種ごとでAMが関連するFe-Sクラスター分子は異なっており、それらを明らかにすることは、AMを標的とした薬剤の開発に寄与すると考えられる。本研究では、遺伝子改変マウスを用いることでBリンパ球の分化・増殖においては、AMはP38MAPKの発現に強く関わっていることが明らかとなった。P38MAPKはシグナル伝達分子の一つだが、AMが欠損すると、その発現が低下し、Bリンパ球の分化が停止することが明らかとなったことで、AMを標的とした薬剤でBリンパ球の分化を制御できる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Variable SATB1 Levels Regulate Hematopoietic Stem Cell Heterogeneity with Distinct Lineage Fate (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Doi, Takafumi Yokota, Yusuke Satoh, Daisuke Okuzaki, Masahiro Tokunaga, Tomohiko Ishibashi, Takao Sudo, Tomoaki Ueda, Yasuhiro Shingai, Michiko Ichii, Akira Tanimura, Sachiko Ezoe, Hirohiko Shibayama, Terumi Kohwi-Shigematsu, Junji Takeda, Kenji Oritani, and Yuzuru Kanakura
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 号: 11 ページ: 3223-3235
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.05.042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Retrospective analysis of primary plasma cell leukemia in Kansai Myeloma Forum registry (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakaya A, Yagi H, Kaneko H, Kosugi S, Kida T, Adachi Y, Shibayama H, Kohara T, Kamitsuji Y, Fuchida SI, Uoshima N, Kawata E, Uchiyama H, Shimura Y, Takahashi T, Urase F, Ohta K, Hamada T, Miyamoto K, Kobayashi M, Shindo M, Tanaka H, Shimazaki C, Hino M, Kuroda J, Kanakura Y, Takaoari-Kondo A, Nomura S, Matsumura I
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 10 ページ: 7-10
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2018.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of MS4A3 as a reliable marker for early myeloid differentiation in human hematopoiesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Yokota T, Satoh Y, Ichii M, Sudo T, Doi Y, Ueda T, Nagate Y, Hamanaka Y, Tanimura A, Ezoe S, Shibayama H, Oritani K, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 3 ページ: 2338-2343
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of switching to nilotinib in patients with CML-CP in major molecular response to imatinib: results of a multicenter phase II trial (NILSw trial) (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Jun、Matsumura Itaru、Kawaguchi Tatsuya、Kuroda Junya、Nakamae Hirohisa、Miyamoto Toshihiro、Matsuoka Ken-ichi、Shibayama Hirohiko、Hino Masayuki、Hirase Chikara、Kamimura Tomohiko、Shimose Takayuki、Akashi Koichi、Kanakura Yuzuru
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 107 号: 5 ページ: 535-540
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2401-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pomalidomide with or without dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma in Japan: a retrospective analysis by the Kansai Myeloma Forum (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumura-Kimoto Y, Kuroda J, Kaneko H, Kamitsuji Y, Fuchida SI, Nakaya A, Shibayama H, Uoshima N, Yokota I, Uchiyama H, Yagi H, Kosugi S, Matsui T, Ishikawa J, Matsuda M, Ohta K, Iida M, Tanaka H, Kobayashi M, Wada K, Shimazaki C, Nomura S, Imada K, Hino M, Matsumura I, Kanakura Y, Takaori-Kondo A; KMF
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 107 号: 5 ページ: 541-550
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2416-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct effects of daratumumab on indirect and direct antiglobulin tests: a new method employing 0.01 mol/L dithiothreitol for negating the daratumumab interference with preserving K antigenicity (Osaka method). (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Kashiwagi H, Nakayama K, Sakuragi M, Nakao M, Morikawa T, Kiyokawa T, Aochi H, Nagamine K, Shibayama H, Tomiyama Y.
  • 雑誌名: Transfusion 巻: 58 号: 12 ページ: 3003-3013
  • DOI: 10.1111/trf.14900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Final 3-year Results of the Dasatinib Discontinuation Trial in Patients With Chronic Myeloid Leukemia Who Received Dasatinib as a Second-line Treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Imagawa J, et al.
  • 雑誌名: Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 巻: 18 号: 5 ページ: 353-360
  • DOI: 10.1016/j.clml.2018.03.004
  • NAID: 120006463738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Five-day regimen of azacitidine for lower-risk myelodysplastic syndromes (refractory anemia or refractory anemia with ringed sideroblasts): A prospective single-arm phase 2 trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Morita Yasuyoshi、Maeda Yasuhiro、Yamaguchi Terufumi、Urase Fumiaki、Kawata Shuhei、Hanamoto Hitoshi、Tsubaki Kazuo、Ishikawa Jun、Shibayama Hirohiko、Matsumura Itaru、Matsuda Mitsuhiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 10 ページ: 3209-3215
  • DOI: 10.1111/cas.13739
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multicenter phase 1/2 study of forodesine in patients with relapsed peripheral T cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Dai、Tsukasaki Kunihiro、Uchida Toshiki、Maeda Yoshinobu、Shibayama Hirohiko、Nagai Hirokazu、Hatake Kiyohiko、Ando Kiyoshi、Yoshida Isao、Taniwaki Masafumi、Suzumiya Junji、Tamura Kazuo、Yamauchi Takahiro、Ueda Ryuzo、Tobinai Kensei
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 98 号: 1 ページ: 131-142
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3418-2
• [学会発表] 抗アポトーシス分子アナモルシンによる細胞内鉄代謝制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷村 朗, 柴山浩彦
  • 学会等名: 第42回日本鉄バイオサイエンス学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗アポトーシス分子アナモルシンと血液疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柴山浩彦
  • 学会等名: 血液疾患フォーラム in FUKUYAMA
  • 招待講演
• [学会発表] Brentuximab vedotin plus chemotherapy in high-risk, advanced-stage classical Hodgkin lymphoma patients: Results of pre-specified sub-group analyses from the ECHELON-1 study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Martin Hutchings, John Radford, Andrea Gallamini, Arpad Illes, Anna Sureda, Joseph M. Connors, Alice Sykorova, Hirohiko Shibayama, Jeremy S. Abramson, Neil Chua, Jonathan W. Friedberg, Jan Koren, Ann Steward LaCasce, Lysiane Molina, Neil Josephson, Eric Song, Hina Jolin, Rachael Liu, Ashish Gautam, Stephen Ansell
  • 学会等名: 23rd Congress of the European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] Hematopoietic Stem Cell Surface Antigen ESAM Depicts Autonomous Fluctuation of Leukemic Stem Cells Via TGFβ Signaling Pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Shingai, Takafumi Yokota, Takayuki Ozawa, Tomoaki Ueda, Yukiko Doi, Tomohiko Ishibashi,Takao Sudo, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Hirohiko Shibayama and Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The 9th JSH International Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Addition of melphalan to fludarabine / busulfan (FLU/BU4/MEL) provides survival benefit for patients with myeloid malignancy following allogeneic bone marrow transplantation/peripheral blood stem cell transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Ueda, Tetsuo Maeda, Kentaro Fukushima, Jiro Fujita, Shinsuke Kusakabe, Takafumi Yokota, Hirohiko Shibayama, Yoshiaki Tomiyama Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Ectonucleosidase CD39 Is Highly Expressed on ATLL Cells and Suppresses the Immune Response through theAdenosine Pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nagate, Sachiko Ezoe, Jiro Fujita, Takafumi Yokota, Michiko Ichii, Akira Tanimura, Yukiko Doi, Tomoaki Ueda, Jun Toda, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A Novel Unifrac-Based Analytical Method for Determining Sequential Changes in Gut Microbiota after Hematopoietic Stem Cell Transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Kusakabe, Kentaro Fukushima, Tetsuo Maeda, Takafumi Yokota, Ritsuko Nakai, Akihisa Hino, Yasuhiro Nagate, Jiro Fujita, Motooka Daisuke, Shota Nakamura, Hirohiko Shibayama, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ESAM on the Cells of Endothelial Lineage Plays an Important Role in the Development of Definitive Hematopoiesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Ueda, Takafumi Yokota, Yoshihiro Uno, Tomoji Mashimo, Takao Sudo, Tomohiko Ishibashi, Yukiko Doi1, Yasuhiro Shingai, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Sachiko Ezoe, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Signal Transducing Adaptor Protein (STAP) Family Accelerates Gut and Thymic Graft-Versus-Host-Disease in Murine Model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Saito, Michiko Ichii, Jun Toda, Yuichi Kitai, Ryuta Muromoto, Jun-ichi Kashiwakura, Kodai Saitoh, Hirohiko Shibayama, Tadashi Matsuda, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] コンディショナルノックアウトマウスを用いた抗アポトーシス分子アナモルシンの成体造血での役割の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷村朗、柴山浩彦、倉重隆明、濱中有理、新開泰宏、西東秀晃、戸田淳、上田智朗、長手泰宏、土居由貴子、一井倫子、横田貴史、江副幸子、金倉譲
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Anamorsin plays important roles in B-cell development (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱中有理， 柴山浩彦, 谷村朗, 横田貴史, 江副幸子, 一井倫子, 石橋知彦, 土居由貴子, 長手泰宏, 織谷健司, 金倉譲
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 神奈川
  • 年月日: 2016-10-14
• [学会発表] Anamorsin is essential for B-cell terminal differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Y, Shibayama H, Tanimura A, Yokota T, Ezoe S, Ichii M, Ishibashi T, Doi Y, Nagate Y, Oritani K, Kanakura Y
  • 学会等名: 21st Congress of European Hematology Association
  • 発表場所: The Bella Center, Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-06-11
  • 国際学会