関節リウマチの治療応答性遺伝子の網羅的解析に基づく疾患活動性指標確立と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 16K09888
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 古田 俊介 千葉大学, 医学部附属病院, 特任講師 (10422221)
• 研究分担者: 中島 裕史 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (00322024) ; 須藤 明 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (50447306)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 関節リウマチ / CD4陽性T細胞 / zinc finger protein / 生物学的製剤 / 内科 / 免疫学 / 膠原病

研究成果の概要

各生物製剤有効例のCD4陽性T細胞で治療に伴い共通して発現変動する遺伝子を網羅的に解析、関節リウマチの活動性指標、治療標的を探索した。有効例で治療に伴い発現変動した遺伝子群からZFP36L2が同定された。ZFP36L2は有効例で治療後発現が上昇した。マウスではnaive CD4陽性T細胞でZFP36L2は恒常的に発現、T細胞受容体刺激で発現は減弱した。Th1細胞、Th2細胞、Th9細胞、Th17細胞でもZFP36L2は等しく発現、T細胞受容体刺激で発現は減弱した。ZFP36L2は定常状態ではT細胞の活性化を抑制していると推測された。今後ZFP36L2を標的に新規治療を開発予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の特色は異なる生物学製剤で治療されたRA患者のCD4陽性T細胞における治療前後の遺伝子発現変化を、網羅的に解析し、RAの病態に関与する分子の同定を行うことである。解析はこの領域で多くの実績を有するかずさDNA研究所(千葉県)と共同で行われ、詳細な臨床情報とDNAアレイ情報からなるデータベースを構築した。有効例で共通して変動する遺伝子の中からRAの活動性を反映した活動性指標が確立し、客観的な病勢判定に基づくRA治療の最適化が可能と考える。また、新規治療標的であるZfp36L2が見出され、高い有効性が期待される薬物療法の基盤構築が可能と考える。本研究の臨床的意義は極めて大きいと考える。