新規線維芽細胞サブセットを標的とした関節リウマチ治療法開発への挑戦

• 研究課題/領域番号: 16K09889
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 溝口 史高 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (60510360)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 線維芽細胞 / 滑膜組織 / 滑膜線維芽細胞 / トランスクリプトミクス / 病理学 / 免疫学

研究成果の概要

これまで私たちは関節リウマチ(RA)の病態において重要な役割を担う滑膜線維芽細胞が、機能的に異なる複数のサブセットから構成され、その中でCD34-THY1+という細胞表面分子の発現によって同定されるサブセットが増生し、病態に関与している事を明らかにしてきた。本研究では、これらのサブセットの機能の違いを詳細に解析し、CD34-THY1+サブセットは組織傷害に寄与し、更にCD34+サブセットは滑膜組織での炎症を引き起こす主要細胞としてRAの病態に関与していることを明らかにした。更に、サブセット間で発現レベルが異なる遺伝子に着目し、病的な線維芽細胞サブセットの増生や機能を調節する遺伝子を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、RA関連滑膜線維芽細胞サブセットの機能や増生を抑えることを作用機序とする、新たな治療戦略の開発へとつながることが期待される。このような治療は既存の治療薬によっても改善が得られない患者や、合併症のために治療が困難な患者への選択肢として、RA診療の抱える課題の克服へとつながることが期待される。
更に、線維芽細胞は間質性肺炎や肝硬変、慢性腎不全など数多くの炎症性疾患や慢性の臓器障害をきたす疾患において重要な役割を担うことが知られており、線維芽細胞による疾患制御という新たな領域を切り開く成果になると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School/Hospital for Special Surgery(米国)
• [国際共同研究] Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School/Broad Institute(米国)
• [国際共同研究] Hospital for Special Surgery(米国)
• [国際共同研究] Queen Elizabeth Hospital/University of Birmingham(英国)
• [国際共同研究] Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital/Hospital for Special Surgery(米国)
• [国際共同研究] Broad Institute(米国)
• [国際共同研究] University of Birmingham/Queen Elizabeth Hospital(英国)
• [雑誌論文] Methods for high-dimensional analysis of cells dissociated from cryopreserved synovial tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: Donlin LT, Rao DA, Wei K, Slowikowski K, McGeachy MJ, Turner JD, Meednu N, Mizoguchi F, Gutierrez-Arcelus M, Lieb DJ, Keegan J, Muskat K, Hillman J, Rozo C, Ricker E, Eisenhaure TM, Li S, Browne EP, Chicoine A, Sutherby D, Noma A; Accelerating Medicines Partnership RA/SLE Network, et al.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 20 号: 1 ページ: 139-139
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1631-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functionally distinct disease-associated fibroblast subsets in rheumatoid arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi F, Slowikowski K, Wei K, Marshall JL, Rao DA, Chang SK, Nguyen HN, Noss EH, Turner JD, Earp BE, Blazar PE, Wright J, Simmons BP, Donlin LT, Kalliolias GD, Goodman SM, Bykerk VP, Ivashkiv LB, Lederer JA, Hacohen N, Nigrovic PA, Filer A, Buckley CD, Raychaudhuri S, Brenner MB
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 789-789
  • DOI: 10.1038/s41467-018-02892-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] シングルセル解析による線維芽細胞亜群の同定と関節リウマチの病態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝口史高
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 関節リウマチの病態を担う新規線維芽細胞サブセットの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝口史高
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会Midwinter Seminar XI
  • 発表場所: ANAインターコンチネンタル万座ビーチホテル（恩納村、沖縄）
  • 年月日: 2017-02-22
• [学会発表] 関節リウマチ滑膜病理の脱構築による病態解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝口史高
  • 学会等名: 第４回JCRベーシックリサーチカンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] IL6を高産生する線維芽細胞サブセットを制御する転写因子の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝口史高、小宮陽仁、上阪等
  • 学会等名: 第45回臨床免疫学会総会
• [学会発表] シングルセル解析による線維芽細胞サブセットの同定と関節リウマチの病態解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝口史高
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 単一細胞解析による関節リウマチの病態を担う線維芽細胞サブセットの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝口史高
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 関節リウマチの病態を担う新規線維芽細胞サブセットの同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 溝口史高
  • 学会等名: 第15回リウマチ膠原病・よつやセミナー
  • 発表場所: ベルサール西新宿（新宿、東京）
  • 年月日: 2016-09-24
  • 招待講演
• [学会発表] シングルセル解析による関節リウマチの病態を担う線維芽細胞サブセットの同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 溝口史高
  • 学会等名: Rising Star Symposium, 第44回臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（新宿、東京）
  • 年月日: 2016-09-08
  • 招待講演
• [学会発表] Single cell transcriptomics and protein expression analysis define disease-specific fibroblast subsets in rheumatoid arthritis joint tissue (2016)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Mizoguchi, Kamil Slowikowski, Soumya Raychaudhuri, Michael B Brenner
  • 学会等名: 第２回日本骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルモントレ沖縄スパ＆リゾート（恩納村、沖縄）
  • 年月日: 2016-07-06