C57BL/6背景のSKGマウスを用いたSLEの病態解明

• 研究課題/領域番号: 16K09890
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 橋本 求 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (60512845)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / T細胞シグナル伝達 / 濾胞性ヘルパーT細胞 / 補助刺激分子 / 自己抗体 / 動物モデル / follicular helper T cell / lupus nephritis / germinal center / co-stimulatory molecules / 内科 / 免疫学

研究成果の概要

本研究では、ZAP70 変異によるTCRシグナル伝達低下の結果、BALB/c背景下で関節炎を、C57BL/6（B6）背景下でSLEを発症するSKGマウスを用いて、SLEの病態解明を行った。B6背景のSKG（B6SKG）では、wild typeのB６やBALB/c背景のSKGなどと比較して、脾臓でB細胞の自己抗体産生をヘルプするfollicular helper T 細胞(Tfh)が増大していた。B6SKGマウスでTfhが増大した分子メカニズムとして、B6背景ではBALB/c背景よりも樹状細胞上の補助刺激分子CD80/86とICOSLの発現が亢進しておりTfhへの分化がしやすいことを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TCRシグナル伝達不全は、SLEをはじめとする膠原病で観察されうる遺伝子異常だが、それがどのようにしてSLEにつながるのかは不明であった。本研究の結果、TCRシグナル伝達不全による胸腺選択の異常で出現した自己反応性T細胞が、脾臓で自己抗体の産生をヘルプするfollicular helper T細胞（Tfh）へと分化することがSLE発症のカギとなり、Tfhへの分化にやCD80/86、ICOSLなどの補助刺激分子が関与していることが見出された。SLEにおいて、補助刺激分子やそれにより誘導されるfollicular helper T細胞の分化が治療ターゲットになることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Strain-specific manifestation of lupus-like systemic autoimmunity caused by ZAP70 mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matsuo, Motomu Hashimoto, Shimon Sakaguchi, Noriko Sakaguchi, Yoshinaga Ito, Masaki Hikida, Tatsuaki Tsuruyama, Kaoru Sakai, Hideki Yokoi, Mirei Shirakashi, Masao Tanaka, Hiromu Ito, Hajime Yoshifuji, Koichiro Ohmura, Takao Fujii, and Tsuneyo Mimori
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 3161-3172
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1801159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Th17 in animal models of rheumatoid arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Motomu Hashimoto
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 3 号: 7 ページ: 73-73
  • DOI: 10.3390/jcm6070073
  • NAID: 120006492020
• [学会発表] TCRシグナル伝達不全によるdysbiosisを介したSLEの発症メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 白柏 魅玲、橋本 求
  • 学会等名: 第6回JCRベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] TCRシグナル異常が腸管免疫と自己免疫に与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 白柏 魅玲、橋本 求
  • 学会等名: 第40回日本炎症再生学会
• [学会発表] リウマチ性疾患の動物モデル (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本求
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演