自己免疫病の新規原因遺伝子ホスホリパーゼD4の機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K09891
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 秋月 修治 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (50626637)
• 研究分担者: 寺尾 知可史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 副チームリーダー (60610459)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ホスホリパーゼD4 / 関節リウマチ / 自己免疫疾患 / 全身性エリテマトーデス / B細胞 / 全ゲノム関連解析 / 膠原病学 / 免疫学

研究成果の概要

ホスホリパーゼD4は関節リウマチ（RA）の疾患感受性遺伝子の一つであるが、詳細な機能は未知である。申請者はPLD4欠損型変異マウスがBリンパ球数的異常や胚中心の過形成を来し、高ガンマグロブリン血症、抗DNA抗体等の自己抗体、糸球体腎炎など、ヒト全身性エリテマトーデス（SLE）に類似する免疫異常を呈することを見出した。また、ヒトSLEの全ゲノム関連解析の結果、RAと同一のPLD4遺伝子多型を高頻度に有することを示した。これらの結果より、PLD4が（1）免疫システムの中でB細胞の恒常性、免疫寛容の維持に重要な働きを持ち、（2）生物種を超え普遍的に全身性自己免疫病に関与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は多因子疾患である膠原病の発病原因となる遺伝要因を全ゲノム関連解析で特定し、特に機能未知な遺伝子に着目し解析することで新規の病態理解の手掛かりを探索した。本研究の結果、ホスホリパーゼD4がB細胞免疫の免疫寛容に関わることが明らかとなり、将来の治療標的の可能性も含め、臨床応用への基盤構築が達成されたと考えらえる。

研究成果

• [雑誌論文] PLD4 is a genetic determinant to systemic lupus erythematosus and involved in murine autoimmune phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Akizuki S, Ishigaki K, Kochi Y, Law SM, Matsuo K, Ohmura K, Suzuki A, Nakayama M, Iizuka Y, Koseki H, Ohara O, Hirata J, Kamatani Y, Matsuda F, Sumida T, Yamamoto K, Okada Y, Mimori T, Terao C.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 78 号: 4 ページ: 509-518
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-214116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Genetic mutation of phospholipase D4 disturbs the homeostasis and immunological tolerance of B cells in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Shuji AKizuki
  • 学会等名: The 13th International Workshop of Autoantibodies and Autoimmunity
  • 発表場所: The Westin Miyako, Kyoto
  • 年月日: 2016-10-11
  • 国際学会