中枢神経ループス患者髄液中のサイトカインを規定する因子に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16K09901
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 藤井 隆夫 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (70255462)
• 研究協力者: 石郷岡 望
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / 抗核抗体 / サイトカイン / 中枢神経症状 / 自己抗体 / 脳脊髄液 / IL-6 / ケモカイン / 血液脳関門 / 中枢神経障害

研究成果の概要

中枢神経障害を有する全身性エリテマトーデス（NPSLE）では脳脊髄液（CSF）中に自己抗体が併存することが多い。われわれは、抗NR2抗体と抗U1RNP抗体との相加効果を検討した。CSF-抗NR2抗体陽性はCSF-IL-6上昇と相関したが、CSF-抗U1RNP抗体陽性はI直接的な関係はなかった。しかし両抗体が同時に存在する患者（DP）では抗NR2抗体単独陽性（aNR2）患者より、CSF-IL-6はさらに高濃度になっていた。したがって、CSF-抗U1RNP抗体は、直接的に脳障害を起こす可能性は低いが、抗NR2抗体の直接的な病原性を強めている可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膠原病の代表的疾患である全身性エリテマトーデスではしばしば脳の炎症を引き起こし、生命予後に影響を与える。この病態（NPSLE）は極めて重症と考えられ、そりよい治療法の開発が望まれるが、世界的にもガイドラインが整備されているとは言いがたい。本研究で、NPSLE患者の症状と深く関連するとされる脳脊髄液（CSF）中の液性因子がいかなる自己抗体と関連するかを明確にした。専門施設においてCSFは比較的容易に採取できるため、その自己抗体の検査を行うことでいかなる液性因子をターゲットとして治療すればよいかについて示唆に富む結果が得られたため、近日中に論文発表する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-nuclear antibody development is associated with poor treatment response to biological disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Hashimoto M, Ito H, Tanaka M, Yukawa N, Fujii T, Yamamoto W, Mimori T, Terao C.
  • 雑誌名: Seminars in Arthritis and Rheumatism 巻: （印刷中） 号: 2 ページ: 204-210
  • DOI: 10.1016/j.semarthrit.2019.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] 膠原病における自己抗体の臨床的意義と病原性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤井 隆夫
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 108 ページ: 493-497
• [雑誌論文] Anti-centromere antibody exhibits specific distribution levels among anti-nuclear antibodies and may characterize a distinct subset in rheumatoid arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto N, Ohmura K, Ikari K, Yano K, Furu M, Yamakawa N, Hashimoto M, Ito H, Fujii T, Murakami K, Nakashima R, Imura Y, Yukawa N, Yoshifuji H, Taniguchi A, Momohara S, Yamanaka H, Matsuda F, Mimori T, Terao C
  • 雑誌名: Sc Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 6911-6911
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07137-4
  • NAID: 120006368159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-carbamylated Protein Antibodies Are Detectable in Various Connective Tissue Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakabo S, Yoshifuji H, Hashimoto M, Imura Y, Nakashima R, Murakami K, Kuramoto N, Ito S, Satoh J, Tanaka M, Fujii T, Mimori T, Ohmura K
  • 雑誌名: J Rheumatol 巻: 44 ページ: 1384-1388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbamylated albumin is one of the target antigens of anti-carbamylated protein antibodies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakabo S, Hashimoto M, Ito S, Furu M, Ito H, Fujii T, Yoshifuji H, Imura Y, Nakashima R, Murakami K, Kuramoto N, Tanaka M, Satoh J, Ishigami A, Morita S, Mimori T, Ohmura K.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: in press 号: 7 ページ: 1217-1226
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kex088
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cell-contact-dependent activation of CD4+ T cells by adhesion molecules on synovial fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Hashimoto M, Matsuo T, Fujii T, Furu M, Ito H, Yoshitomi H, Hirose J, Ito Y, Akizuki S, Nakashima R, Imura Y, Yukawa N, Yoshifuji H, Ohmura K, Mimori T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 27 号: 3 ページ: 448-456
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1220353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunogenicity and lupus-like autoantibody production can be linked to each other along with type I interferon production in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab: A retrospective study of a single center cohort (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ishikawa, Takao Fujii, Seiko Kondo Ishikawa, Naoichiro Yukawa, Motomu Hashimoto, Moritoshi Furu, Hiromu Ito, Koichiro Ohmura, and Tsuneyo Mimori
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 9 ページ: e0162896-e0162896
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0162896
  • NAID: 120005860037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Indirect pathogenic roles of cerebrospinal fluid anti-U1RNP antibodies in the presence of anti-NR2 antibodies in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Kondo-Ishikawa S, Ishigooka N, Yoshifuji H, Ohmura K, Mimori T.
  • 学会等名: The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスの中枢神経症状と関連する自己抗体とその臨床的・病因的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井 隆夫
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 膠原病診療における自己抗体測定の臨床的意義と活用法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井隆夫
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21
  • 招待講演
• [学会発表] 精神神経ループスにおける脳脊髄液中の自己抗体とサイトカインとの相関 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤聖子、藤井隆夫、石郷岡望、橋本求、井村嘉孝、湯川尚一郎、吉藤元、大村浩一郎、三森経世
  • 学会等名: 第113回日本内科学会総会・講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-15
• [図書] 内科外来診断navi (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井隆夫
  • 総ページ数: 358
  • 出版者: 中外医学社