FcγRIIB欠損マウスを用いたRAとSLEの疾患特異性におけるIL-10の役割

• 研究課題/領域番号: 16K09907
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 天野 浩文 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50318474)
• 研究協力者: 広瀬 幸子
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: SLE / モデルマウス / IL-10 / Fcレセプター / RA / 疾患モデルマウス / 遺伝子 / 全身性エリテマトーデス / 免疫学

研究成果の概要

関節リウマチ(RA)を発症するFcγレセプターIIB(FcγRIIB)欠損(B6.FcγRIIB-/-)マウスに、Toll様受容体7（TLR7）の重複であるYaa遺伝子を導入し、SLEの病態を発症するFcγRIIB-/-Yaaマウスを作製し、さらにIL-10欠損マウスと交配させることにより、IL-10欠損FcγRIIB-/-Yaa マウスを作製した。それらのマウスは生後まもなく死亡する結果となった。FcγRIIB-/-Yaaマウスに対し、抗IL-10抗体投与を行った結果、蛋白尿減少効果は認めず、死亡率減少効果も認めなかった。このSLE疾患モデルにおいてはIL-10抑制の治療効果は認めなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

全身性エリテマトーデス(SLE)は原因不明の全身性自己免疫疾患であり、多彩な免疫異常がその発症に関与する。関節リウマチ（RA）も類似する自己免疫疾患であり、その両疾患の遺伝的背景因子は重複するものの、自然経過や障害される臓器は大きく異なる。
われわれは、その自己免疫疾患を代表する2つの疾患モデルマウスを用いてその原因となる鍵としてIL-10に注目した。SLEを自然発症するFcγRIIB欠損Yaaマウスを用いて、IL-10を遺伝的に欠くマウスの作製に着手した。このマウスは早期に死亡する結果であったため、抗IL-10抗体投与による治療効果について検討したが、明らかな治療効果を示すことはなかった。

研究成果

• [国際共同研究] Leiden University(オランダ)
• [雑誌論文] FcgRIIB on B cells and myeloid cells modulates B cell activation and autoantibody responses via different but synergistic pathways in Lupus-Prone Yaa mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Qingshum Lin, Mareki Ohtsuji, Hirofumi Amano, Hiromichi Tsurui, Norihiro Tada, Ryota Sato, Hidehiro Fukuyama, Hiroyuki Nishimura, J Sjef Verbeek, Sachiko Hisose
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 201 号: 11 ページ: 3199-3210
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-CD11b antibody treatment suppresses the osteoclast generation, inflammatory cell infiltration, and autoantibody production in arthritis-prone FcγRIIB-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuji M, Lin Q, Okazaki H, Takahashi K, Amano H, Yagita H, Nishimura H, and Hirose S.
  • 雑誌名: Arthritis Res. Ther. 巻: 20:25 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1523-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Splicing variant ofWDFY4augments MDA5 signalling and the risk of clinically amyopathic dermatomyositis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kochi Yuta et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 77 号: 4 ページ: 602-611
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-212149
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of the alternative classification criteria of systemic lupus erythematosus established by Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) (2017)
  • 著者名/発表者名: Oku Kenji、Atsumi Tatsuya、Akiyama Yuji、Amano Hirofumi、Azuma Naoto、Bohgaki Toshiyuki、Asanuma Yu Funakubo、Horita Tetsuya、Hosoya Tadashi、Ichinose Kunihiro、Kato Masaru、Katsumata Yasuhiro、Kawaguchi Yasushi、Kawakami Atsushi、Koga Tomohiro et al
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 9 号: 4 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1385154
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease flare patterns and predictors of systemic lupus erythematosus in a monocentric cohort of423 Japanese patients during a long-term follow-up:The JUDE study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minowa K,Amano H,Ando S,Watanabe T,Ogasawara M,Kawano S, Kaneko T,Morimoto S,Yamaji K,Tamura N,Tokano Y,Hashimoto H,Takasaki Y.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 27 号: 1 ページ: 72-76
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1192745
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcomes of the Re-classification of WHO Class IV Lupus Nephritis Using the ISN/RPS Classification: a Single Center Retrospective Observational Study from the JUDE Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Morimoto S, Honda D, Nakano S, Amano H, Osawa I, Yamaji K, Tomino Y, Takasaki Y, Tamura N.
  • 雑誌名: Juntendo Med J. 巻: 63 ページ: 362-9
  • NAID: 130006219741
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of HLA-G 3' Untranslated region polymorphisms with systemic lupus erythematosus in a Japanese population: A case-control association study (2016)
  • 著者名/発表者名: Hachiya Y, Kawasaki A, Oka S, Kondo Y, Ito S, Matsumoto I, Kusaoi M, Amano H, Suda A, Setoguchi K, Nagai T,Shimada K, Sugii S, Okamoto A, Chiba N, Suematsu E, Ohno S, Katayama M, Kono H, Hirohata S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Nagaoka S, Tohma S, Furukawa H, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 11 号: 6 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158065
  • NAID: 120007135354
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 日本人集団における全身性エリテマトーデスおよび 全身性強皮症とGTF21遺伝子多型との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山望,川崎綾,松下貴史,古川宏,近藤裕也,松本功,草生真規雄,天野浩文,長岡章平,瀬戸口京吾,永井立夫,島田浩太,杉井章二,岡本亨,千葉実行,末松栄一,大野滋,片山雅夫,右田清志,河野肇,長谷川稔,藤本学,田村直人,髙崎芳成,橋本博史,佐藤伸一,住田孝之,當間重人,竹原和彦,土屋尚之
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス患者における酸化ストレスと抗酸化力の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浅井悠貴,安藤誠一郎,天野浩文,山路健,田村直人.
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 安定期SLE患者へのヒドロキシクロロキン追加投与効果. (2018)
  • 著者名/発表者名: 箕輪健太郎,天野浩文,浅井悠貴,河野晋也,山路健,田村直人.
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] ループスモデルにおけるMAT細胞に関する解析CD11b陽性細胞の機能抑制による関節炎自然発症モデルマウスの病態抑制効果. (2018)
  • 著者名/発表者名: 村山豪,千葉麻子,天野浩文,山路健,田村直人,三宅幸子.
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] CD11b陽性細胞の機能抑制による関節炎自然発症モデルマウスの病態抑制効果. (2018)
  • 著者名/発表者名: 大辻希樹, 林青順, 天野浩文,岡崎英規, 西村裕之,広瀬幸子.
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスに合併した心疾患で手術が施行された35症例の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 河本敏雄, 天野浩文, 松下訓, 箕輪健太郎, 浅井悠貴, 山路健, 天野篤, 田村直人.
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会.
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス (2018)
  • 著者名/発表者名: 天野浩文
  • 学会等名: 第33回臨床リウマチ学会スポンサードシンポジウム
• [学会発表] MAIT cells as a new therapeutic target for systemic lupus erythematosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Asako Chiba, Goh Murayama, Tomohiro Mizuno, Hirofumi Amono, Sachiko Hirose, Ken Yamaji, Naoto Tamura, Sachiko Miyake.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Treatment with anti-CD11b antibody ameliorates arthritis in a novel arthritis-prone mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Mareki Ohtsuji, Qingshun Lin, Hirofumi Amano, Hideo Yagita, Kazuko Takahashi, Hideki Okazaki, Hiroyuki Nishimura, Sachiko Hirose.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Slam遺伝子異常マウスにおける末梢血中の単球増加とYaa遺伝子変異による自己免疫疾患の病態変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 天野浩文, 西川桂子, 小城敬, 林青順, 河野晋也, 山路健, 田村直人,広瀬幸子
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 免疫アレルギー疾患の病態と分子標的療法ー全身性エリテマトーデス (2017)
  • 著者名/発表者名: 天野浩文
  • 学会等名: 日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Inhibitory IgG Fc Receptor IIB on B cells and monocytes in Yaa-related murine lupus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Hirose, Qingshun Lin, Mareki Otsuji, Hiroyuki Nishimura, Hirofumi Amano, J.Sjef Verbeek.
  • 学会等名: EULAR（The European League Against Rheumatism:ヨーロッパリウマチ学会）
  • 国際学会
• [学会発表] Lupus-prone SLAM haplotype exerts monocytosis and develops mixed connective tissue disease-like phenotype introduced by Yaa mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Amano, Keiko Nishikawa, Qingshun Lin, Shinya Kawano, Ken Yamaji, Sachiko Hirose, Naoto Tamura
  • 学会等名: APLAR(Asia Pacific League of Associations for Rhematology:アジアリウマチ学会）
  • 国際学会
• [学会発表] Slam 遺伝子異常マウスにおける末梢血中の単球増加と Yaa 遺伝子変異による自己免疫疾患の病態変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 天野浩文，西川桂子，林 青順，河野晋也， 山路 健，広瀬幸子，田村直人
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会
• [学会発表] Inhibitory IgG Fc Receptor IIB on B cells and monocytes independently controls Yaa-induced murine lupus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Qingshun Lin, Hiromichi Tsurui, Hirofumi Amano, Keiko Nishikawa, Mareki Otsuji, Hiroyuki Nishimura, J.Sjef Verbeek, Sachiko Hirose.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Blocking of CD11b+ cell-migration ameliorates rheumatoid arthritis-like disease spontaneously occurring in a unique FcRIIB-deficient mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mareki Otsuji, Qingshun Lin, Hideki Okazaki, Shuri Ikeda, Hinako Sasaki, Hirofumi Amano, Hideo Yagita, Hiroyuki Nishimura, Sachiko Hirose.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Role of Mucosal-associated Invariant T(MAIT) Cells In Lupus Dermatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: 120.Goh Murayama, Asako Chiba, Hirofumi Amano, Ken Yamaji, Naoto Tamura, Sachiko Miyake.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] 日本人全身性エリテマトーデスとHLA-G多型の関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川崎 綾, 八谷有紀, 古川 宏, 近藤裕也, 伊藤 聡, 松本 功, 草生真規雄, 天野浩文, 須田昭子, 長岡章平, 瀬戸口京吾, 永井立夫, 廣畑俊成, 島田浩太, 杉井章二, 岡本 亨, 千葉実行, 末松栄一, 大野 滋, 片岡雅夫, 岡本明子, 河野 肇, 髙崎芳成, 橋本博史, 住田孝之, 當間重人, 土屋尚之
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス患者における酸化ストレスマーカーd-ROMsと抗酸化力BAP (2016)
  • 著者名/発表者名: 安藤誠一郎, 天野浩文, 浅井悠貴、山路健, 田村直人, 髙崎芳成
  • 学会等名: 第60本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会・シンポジウム開催] EULAR 2017 (2017)