自己免疫・喘息疾患におけるヒト遊離型TIM-4の検出・機能解析と病態的意義

• 研究課題/領域番号: 16K09924
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 秋葉 久弥 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60338316)
• 連携研究者: 原田 紀宏 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10465065) ; 安倍 能之 順天堂大学, 医学部, 助教 (10647027)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 免疫 / アレルギー / ぜんそく / 炎症 / 診断薬 / 免疫学 / 喘息 / アレルギー・ぜんそく

研究成果の概要

新たに作製したELISAを用いて、順天堂医院に通院する気管支喘息患者の血清中ヒト遊離型TIM4を測定して、その数値と症状の関連を検討した。結果、気管支喘息患者の重症度と遊離型TIM-4量が相関する結果を得た。この結果から、血清中の遊離型TIM-4は気管支喘息の診断における有用なバイオマーカーになる可能性を示している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遊離型TIM-4は多種の炎症性サイトカイン産生の誘導に働く。現在、TNF-αなど個々の炎症性サイトカインを標的にした抗体医薬品は実用されているが、多種の炎症性サイトカイン産生を総合的に根本から抑制することが可能になれば、個々の抗サイトカイン抗体療法に抵抗性を示す患者さんの治療に繋がると考えている。また抗TIM-4抗体による抗炎症作用は、喘息に留まらず、他の難治性慢性炎症疾患の新たな治療ターゲット分子になる可能性がある。また遊離型TIM-4は、補助診断あるいは治療効果や予後予測に際して有用なバイオマーカーになる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] University of Maryland/The Washington University(米国)
• [国際共同研究] University of Edinburgh(英国)
• [国際共同研究] Pusan National University(韓国)
• [雑誌論文] Characterization of tenascin-C as a novel biomarker for asthma: utility of tenascin-C in combination with periostin or immunoglobulin E (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Mina、Harada Norihiro、Harada Sonoko、Ishimori Ayako、Katsura Yoko、Itoigawa Yukinari、Matsuno Kei、Makino Fumihiko、Ito Jun、Ono Junya、Tobino Kazunori、Akiba Hisaya、Atsuta Ryo、Izuhara Kenji、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Allergy, Asthma & Clinical Immunology 巻: 14 号: 1 ページ: 72-72
  • DOI: 10.1186/s13223-018-0300-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of TWEAK and TGF-β1 induces the production of TSLP, RANTES, and TARC in BEAS-2B human bronchial epithelial cells during epithelial-mesenchymal transition (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuno Kei、Harada Norihiro、Harada Sonoko、Takeshige Tomohito、Ishimori Ayako、Itoigawa Yukinari、Katsura Yoko、Kodama Yuzo、Makino Fumihiko、Ito Jun、Atsuta Ryo、Akiba Hisaya、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Experimental Lung Research 巻: 44 号: 7 ページ: 332-343
  • DOI: 10.1080/01902148.2018.1522558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-TIM-3 Treatment Exacerbates Pulmonary Inflammation and Fibrosis in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Isshiki T, Akiba H, Nakayama M, Harada N, Okumura K, Homma S, Miyake S.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 199 号: 11 ページ: 3733-3737
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective role of ICOS and ICOS Ligand in corneal transplantation and in maintenance of immune privilege (2016)
  • 著者名/発表者名: Kunishige T, Taniguchi H, Terada M, Akiba H, Yagita H, Abe R, Hori J
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 57(15) 号: 15 ページ: 6815-6823
  • DOI: 10.1167/iovs.16-20644
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] OX40L blockade protects against inflammation-driven fibrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Elhai M, Avouac J, Hoffmann-Vold AM, Ruzehaji N, Amiar O, Ruiz B, Brahiti H, Ponsoye M, Frechet M, Burgevin A, Pezet S, Sadoine J, Guilbert T, Nicco C, Akiba H, Heissmeyer V, Subramaniam A, Resnick R, Molberg O, Kahan A, Chiocchia G, Allanore Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 113 号: 27
  • DOI: 10.1073/pnas.1523512113
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Circulating levels of tenascin-C as type 2 biomarkers in the patients with asthma (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Asaji, N. Harada, S. Harada, A. Ishimori, Y. Katsura, Y. Itoigawa, K. Matsuno, F. Makino, J. Ito, J. Ono, K. Tobino, H. Akiba, R. Atsuta, K. Izuhara, K. Takahashi
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会会学術講演会
• [学会発表] Chitin Induced Airway Inflammation and Production of Prostaglandin E2 (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Takeshige, N. Harada, K. Matsuno, A. Ishimori, Y. Tanabe, H. Sasano, A. Nakamura, S. Harada, Y. Katsura, F. Makino, J. Ito, R. Atsuta, H. Akiba, K. Takahashi
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会会学術講演会
• [学会発表] 気管支喘息のバイオマーカーとしての血清テネイシンC値の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浅地美奈、原田紀宏、原田園子、石森絢子、桂蓉子、糸魚川幸成、松野圭、牧野文彦、伊藤潤、小野純也、飛野和則、秋葉久弥、熱田了、出原賢治、高橋和久
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術集会
• [学会発表] ヒト気道上皮細胞におけるキチンによるPGE2産生誘導 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹重智仁、原田紀宏、石森絢子、松野圭、原田園子、三道ユウキ、上田翔子、安部寿美子、中村愛、笹野仁史、田辺悠記、桂蓉子、牧野文彦、伊藤潤、秋葉久弥、熱田了、高橋和久
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイントTIMの慢性炎症における働き (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋葉久弥
  • 学会等名: 第36回呼吸器・免疫シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Expression of TIM-4 in normal cornea and corneal grafts (2018)
  • 著者名/発表者名: A. Takeda, H. Taniguchi, T. Kunishige, H. Akiba, H. Yagita, J. Hori
  • 学会等名: The Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology
  • 国際学会
• [学会発表] Circulating levels of soluble TIM-4 in the patients with asthma (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Tanabe, Hisaya Akiba, Norihiro Harada, Kei Matsuno, Jun Ito, Kazuhisa Takahashi, and Sachiko Miyake
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] The effect of mepolizumab treatment in patients with severe asthma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Sandhu, Norihiro Harada, Kei Matsuno, Sonoko Harada, Tomohito Takeshige, Ayako Ishimori, Yoko Katsura, Fumihiko Makino, Jun Ito, Ryo Atsuta, Hisaya Akiba, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: The 22nd Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] Serum tenascin-C levels in patients with asthma (2017)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Harada, Mina Asaji, Sonoko Harada, Ayako Ishimori, Yoko Katsura, Yukinari Itoigawa, Kei Matsuno, Fumihiko Makino, Jun Ito, Junya Ono, Kazunori Tobino, Hisaya Akiba, Ryo Atsuta1, Kenji Izuhara, and Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: The 22nd Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] TWEAK and TGF-β induced chemokine production in human bronchial epithelial cells during epithelial mesenchymal transition (2017)
  • 著者名/発表者名: Kei Matsuno, Norihiro Harada, Tomohito Takeshige, Ayako Ishimori, Yuki Tanabe, Hitoshi Sasano, Ai Nakamura, Yoko Katsura, Fumihiko Makino, Jun Ito, Ryo Atsuta, Hisaya Akiba, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: The 22nd Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] Chitin induced airway inflammation and production of prostaglandin E2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohito Takeshige, Norihiro Harada, Kei Matsuno, Ayako Ishimori, Yuki Tanabe, Hitoshi Sasano, Ai Nakamura, Sonoko Harada, Yoko Katsura, Fumihiko Makino, Jun Ito, Ryo Atsuta, Hisaya Akiba, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: The 22nd Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] 上皮間葉転換が誘導された気道上皮細胞におけるケモカイン産生 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松野圭, 原田紀宏, 石森絢子, 竹重智仁, 桂蓉子, 三道ユウキ, 中村愛, 笹野仁史, 田辺悠記, 牧野文彦, 伊藤潤, 熱田了, 秋葉久弥, 高橋和久
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術集会
• [学会発表] 抗TIM-3抗体は死細胞貪食を阻害してブレオマイシン肺臓炎を悪化させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 一色琢磨, 秋葉久弥,中山勝文, 原田紀宏, 奥村康, 三宅幸子, 本間栄
  • 学会等名: 第21回東京呼吸病態研究会
• [学会発表] TWEAK enhances epithelial mesenchymal transition and chemokine production in human bronchial epithelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kei Matsuno, Norihiro Harada, Itoigawa Yukinari, Tomohito Takeshige, Sonoko Harada, Ayako Ishimori, Yuki Tanabe, Yoko Katsura, Fumihiko Makino, Jun Ito, Ryo Atsuta, Hisaya Akiba, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Anti-TIM-3 treatment exacerbates pulmonary inflammation and fibrosis in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuma ISSHIKI, Hisaya AKIBA, Masafumi NAKAYAMA, Norihiro HARADA, Ko OKUMURA, Sachiko MIYAKE
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] TIM-3 regulates pulmonary fibrosis through apoptotic cell clearance (2016)
  • 著者名/発表者名: ISSHIKI Takuma, AKIBA Hisaya, NAKAYAMA Masafumi, HARADA Norihiro, OKUMURA Ko, MIYAKE Sachiko
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] OX40L BLOCKADE PROTECTS AGAINST SKIN AND LUNG INFLAMMATION-DRIVEN FIBROSIS (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Elhai, J. Avouac, A.-M. Hoffmann-Vold, J. Sadoine, T. Guilbert, H. Akiba, V. Heissmeyer, A. Subramaniam, R. Resnick, G. Chiocchia, Y. Allanore
  • 学会等名: 欧州リウマチ学会 EULAR 2016
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2016-06-08
  • 国際学会
• [備考] 順天堂大学医学部免疫学
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/meneki/home.html
• [備考] 順天堂大学医学部免疫学講座
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/meneki/home.html