成人発症の脂肪酸代謝異常症患者の診断方法確立と病態解明に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16K09969
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 小林 弘典 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 助教 (70397868)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: アシルカルニチン分析 / LC-MS/MS / タンデムマス / 脂肪酸代謝異常症 / 成人 / 臨床検査 / 肝硬変 / VLCAD欠損症 / 血清 / グルタル酸血症2型 / 妊娠 / 心筋症 / 有機酸代謝異常症 / 先天代謝異常症 / アシルカルニチン / 質量分析 / カルニチン / 成人発症 / ミトコンドリアβ酸化

研究成果の概要

脂肪酸代謝異常症とは脂肪酸β酸化が障害される先天代謝異常症である。エネルギー供給をβ酸化に大きく依存する心筋や骨格筋、肝臓などが障害され易い。これまで成人例の報告はほとんどなかったが、未診断例も少なくないと推測される。脂肪酸代謝異常症の診断にはLC-MS/MSを用いたアシルカルニチン分析が有用であるが、これまでの分析法は精密性や再現性に課題があった。臨床検査として利用可能なアシルカルニチン分析法を確立し、その評価を行うと共に、脂肪酸代謝異常症の成人例のスクリーニングやフォローアップに適用した。VLCAD欠損症1例、グルタル酸血症2型の2例について臨床像を検討することが出来た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究においては、効率よく脂肪酸代謝異常症をスクリーニングできる血清アシルカルニチン分析法（新AC法）を確立し、実際に脂肪酸代謝異常症の診断および臨床経過のフォローアップに使用できる事を示した。今後、小児例のみならず成人期における脂肪酸代謝異常症の成人診断例の増加が期待できる。
また、新AC法を用いて脂肪酸代謝異常症患者のスクリーニングを行った。VLCAD欠損症、グルタル酸血症2型などの成人例について経時的な経過を追うことが出来た。脂肪酸代謝異常症母体の周産期におけるアシルカルニチン値の推移などの治験が得られ、今後の診療への情報を蓄積できた。

研究成果

• [雑誌論文] Blood carnitine profiling on tandem mass spectrometry in liver cirrhotic patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyaaki Hisamitsu、Kobayashi Hironori、Miuma Satoshi、Fukusima Masanori、Sasaki Ryu、Haraguchi Masafumi、Nakao Kazuhiko
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 20 号: 1 ページ: 41-41
  • DOI: 10.1186/s12876-020-01190-6
  • NAID: 120006988288
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Need for strict clinical management of patients with carnitine palmitoyltransferase II deficiency: Experience with two cases detected by expanded newborn screening (2020)
  • 著者名/発表者名: Bo Ryosuke、Musha Ikuma、Yamada Kenji、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Awano Hiroyuki、Arao Masato、Kikuchi Toru、Taketani Takeshi、Ohtake Akira、Yamaguchi Seiji、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 24 ページ: 100611-100611
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2020.100611
  • NAID: 120006882474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary carnitine deficiency with severe acute hepatitis following rotavirus gastroenteritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishige Mika、Fuchigami Tatsuo、Furukawa Maki、Kobayashi Hironori、Fujiki Ryoji、Ogawa Erika、Ishige Nobuyuki、Sasai Hideo、Fukao Toshiyuki、Hashimoto Koji、Inamo Yasuji、Morioka Ichiro
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 25 号: 11 ページ: 913-916
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2019.04.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum C14:1/C12:1 ratio is a useful marker for differentiating affected patients with very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency from heterozygous carriers (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kenji、Osawa Yoshimitsu、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Fukuda Seiji、Yamaguchi Seiji、Taketani Takeshi
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 21 ページ: 100535-100535
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2019.100535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical course in a patient with myopathic VLCAD deficiency during pregnancy with an affected baby (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kenji、Matsubara Keiichi、Matsubara Yuko、Watanabe Asami、Kawakami Sanae、Ochi Fumihiro、Kuwabara Kozue、Mushimoto Yuichi、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Fukuda Seiji、Yamaguchi Seiji、Taketani Takeshi
  • 雑誌名: JIMD Reports 巻: 49 号: 1 ページ: 17-20
  • DOI: 10.1002/jmd2.12061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Flavin adenine dinucleotide synthase deficiency due to FLAD1 mutation presenting as multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency-like disease: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kenji、Ito Michinori、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Fukuda Seiji、Yamaguchi Seiji、Taketani Takeshi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 41 号: 7 ページ: 638-642
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2019.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversity in the incidence and spectrum of organic acidemias, fatty acid oxidation disorders, and amino acid disorders in Asian countries: Selective screening vs. expanded newborn screening. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibata N, Hasegawa Y, Yamada K, Kobayashi H, Purevsuren J, Yang Y, Dung VC, Khanh NN, Verma IC, Bijarnia-Mahay S, Lee DH, Niu DM, Hoffmann GF, Shigematsu Y, Fukao T, Fukuda S, Taketani T, Yamaguchi S
  • 雑誌名: Molecular genetics and metabolism reports 巻: 16 ページ: 5-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of bezafibrate on fibroblasts of glutaric acidemia type II patients evaluated using an in vitro probe acylcarnitine assay (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Kobayashi H, Bo R, Purevsuren J, Mushimoto Y, Takahashi T, Hasegawa Y, Taketani T, Fukuda S, Yamaguchi S
  • 雑誌名: Brain & Development 巻: 39 ページ: 45-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] A newborn case with carnitine palmitoyltransferase II deficiency initially judged as unaffected by acylcarnitine analysis soon after birth. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Bo R, Kobayashi H, Hasegawa Y, Ago M, Fukuda S, Yamaguchi S, Taketani T
  • 雑誌名: Mol Genet Metab Reports 巻: 11 ページ: 59-61
  • NAID: 120006373818
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and molecular investigation of 14 Japanesepatients with complete TFP deficiency: a comparisonwith Caucasian cases (2017)
  • 著者名/発表者名: Bo R, Yamada K, Kobayashi H, Jamiyan P, Hasegawa Y, Taketani T, Fukuda S, Hata I, Niida Y, Shigematsu Y, Iijima K, Yamagushi S
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 ページ: 809-814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and molecular investigation of 14 Japanese patients with complete TFP deficiency: a comparison with Caucasian cases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bo R, Yamada K, Kobayashi H, Jamiyan P, Hasegawa Y, Taketani T, Fukuda S, Hata I, Niida Y, Shigematsu Y, Iijima K, Yamaguchi S
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 ページ: 809-814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic survey of hidden inherited metabolic diseases in children with apparent life-threatening event (ALTE) or sudden unexpected death in infancy (SUDI) by analyses of organic acids and acylcarnitines using mass spectrometries (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Hasegawa Y, Yamada K, Bo R, Kobayashi H, Taketani T, Fukuda S, Yamaguchi S
  • 雑誌名: Shimane Journal of Medical Science 巻: 32 ページ: 61-68
  • NAID: 120005749747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Features of Carnitine Deficiency Secondary to Pivalate-Conjugated Antibiotic Therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Fukuda S, Yamada K, Hasegawa Y, Takahashi T, Purevsuren J, Yamaguchi S
  • 雑誌名: J Pediatr. 巻: April ページ: 183-187
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2016.02.080
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] VLCAD欠損症患者の遺伝子型はタンデムマス・スクリーニング導入前後で変化している (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林弘典、大澤好充、原圭一、山田健治、長谷川有紀、相﨑潤子、重松陽介、但馬剛、山口清次、竹谷健
  • 学会等名: 第46回日本マススクリーニング学会
• [学会発表] 先天代謝異常検査への質量分析の応用-尿中有機酸分析と血中アシルカルニチン分析- (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林弘典
  • 学会等名: 日本臨床検査自動化学会第31回春季セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] ガイドラインからみた脂肪酸代謝異常症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林弘典
  • 学会等名: 第120回 日本小児科学会
• [学会発表] Diversity of organic acidemias and fatty acid oxidation defects in Asian Countries (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibata N, Hasegawa Y, Kobayashi H, Yamada K, Fukuda S, Taketani T, Yamaguchi S
  • 学会等名: The 1st Taiwan Korea Japan Joint congress on Neonatolohy &27th Annual Meeting of Taiwan Society of Neonatology
• [学会発表] 患者登録コホート体制の現状と今後の課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林弘典
  • 学会等名: 第44回日本マススクリーニング学会
  • 招待講演
• [学会発表] 陰イオンモードによるオロト酸測定を加えたタンデムマスによる新生児スクリーニング対象疾患の拡大 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林弘典
  • 学会等名: 第42回日本医用マススペクトル学会年会
• [学会発表] Neurological outcome of adult PKU patients detected by NBS in JAPAN (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Aoki K, Yokoyama K, Kobayashi H, Hasegawa Y, Tajima G, Shintaku H, Taketani T, Yamaguchi S
  • 学会等名: 10th ISNS-ASIA PACIFIC REGIONAL MEETING 2017
• [学会発表] 脂肪酸代謝異常症患者に対するカルニチン投与の実態に関する横断的調査 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林弘典, 山田健治, 坊亮輔, 長谷川有紀, 山口清次, 竹谷健, 深尾敏幸
  • 学会等名: 第58回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-27
• [学会発表] LC-MS/MS による血清中アシルカルニチンの定量分析の新規非誘導体化法の開発及び既存簡易測定法との比較検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林弘典，山田 健治，坊 亮輔，長谷川有紀，山口清次，大山直子，竹内一博，城下友義，井手野 晃
  • 学会等名: 第41回日本医用マススペクトル学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-09-15
• [学会発表] The effect of riboflavin is limited in Japanese patients with multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD) (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Kobayashi H, Hasegawa Y, Yamaguchi S
  • 学会等名: Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism Annual Symposium 2016
  • 発表場所: Roma, Italy
  • 年月日: 2016-09-06
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and genetic aspects of 50 Japanese cases of VLCAD deficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Hasegawa Y, Furui M, Yamada K, Bo R, Kobayashi H, Taketani T, Fukuda S, Fukao T, Nishino I
  • 学会等名: Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism Annual Symposium 2016
  • 発表場所: Roma, Italy
  • 年月日: 2016-09-06
• [学会発表] Diversity of disease distribution and genetic background of inherited metabolic disease of organic and fatty acids in Asian countries (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Hasegawa Y, Shibata N, Kobayashi H, Yamada K, Bo R, Taketani T, Chi DV, Thu NN
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会