ミトコンドリア病における新たなミトコンドリア機能破綻機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09973
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 順天堂大学 (2018); 埼玉医科大学 (2016-2017)
• 研究代表者: 木下 善仁 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20634398)
• 研究協力者: 岡﨑 康司 ; 大竹 明 ; 村山 圭
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ミトコンドリア / ミトコンドリア病 / 疾患原因遺伝子 / 遺伝性疾患 / アクチン / 疾患遺伝子

研究成果の概要

ミトコンドリア病は、ミトコンドリアの機能異常により生じる疾患であり、その病態や病因遺伝子は極めて多様である。小児科領域では特にミトコンドリア病の発症原因や罹患臓器は多岐に渡り、原因遺伝子等によっても病態発症機構が異なると考えられる。ミトコンドリア病の新規の疾患発症機構を明らかにするため、発症機構の分子基盤の解明と新規原因遺伝子の解析を行った。過去の全エクソーム解析から同定されたfilamin遺伝子を解析したところ、アクチン機能異常を介したミトコンドリア病発症が示唆された。また、新規原因遺伝子として、C1QBPやTOP3Aを国際共同研究として報告することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミトコンドリア病は先天代謝異常症のなかで最も患者数の多い疾患であるが、現在までにミトコンドリア病の有効な治療法が確立されておらず、また発症原因やその分子メカニズムも十分に明らかになっていない。基盤的な分子メカニズムの理解は創薬や治療法開発に不可欠な要素であるが、本研究では新たな疾患発症メカニズムの一端を明らかにすることができた。疾患の基盤的分子メカニズムの理解が今後、創薬や治療の分子標的を見出す研究へと展開されることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Helmholtz Zentrum Munchen(ドイツ)
• [雑誌論文] Mitochondrial complex deficiency by novel compound heterozygous TMEM70 variants and correlation with developmental delay, undescended testicle, and left ventricular noncompaction in a Japanese patient: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirono Keiichi、Ichida Fukiko、Nishio Natsuhito、Ogawa-Tominaga Minako、Fushimi Takuya、Feichtinger Rene′ G.、Mayr Johannes A.、Kohda Masakazu、Kishita Yoshihito、Okazaki Yasushi、Ohtake Akira、Murayama Kei
  • 雑誌名: Clinical Case Reports 巻: 7 号: 3 ページ: 553-557
  • DOI: 10.1002/ccr3.2050
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiomyopathy in children with mitochondrial disease: Prognosis and genetic background. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai-Okazaki A, Kishita Y, Kohda M, Mizuno Y, Fushimi T, Matsunaga A, Yatsuka Y, Hirata T, Harashima H, Takeda A, Nakaya A, Sakata Y, Kogaki S, Ohtake A, Murayama K, Okazaki Y.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 279 ページ: 115-121
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.01.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial ribosomal protein PTCD3 mutations cause oxidative phosphorylation defects with Leigh syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Borna NN, Kishita Y, Kohda M, Lim SC, Shimura M, Wu Y, Mogushi K, Yatsuka Y, Harashima H, Hisatomi Y, Fushimi T, Ichimoto K, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y.
  • 雑誌名: Neurogenetics 巻: 20(1) 号: 1 ページ: 9-25
  • DOI: 10.1007/s10048-018-0561-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in TOP3A Cause a Bloom Syndrome-like Disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Martin CA, Sarlos K, Logan CV, Thakur RS, Parry DA, Bizard AH, Leitch A, Cleal L, Ali NS, Al-Owain MA, Allen W, Altmuller J, Aza-Carmona M, Barakat BAY, Barraza-Garcia J, Begtrup A, Bogliolo M, Cho MT, Cruz-Rojo J, Dhahrabi HAM, Elcioglu NH; GOSgene, Gorman GS, Jobling R, Kesterton I, Kishita Y et al
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 103 号: 2 ページ: 221-231
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.07.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Leigh syndrome with spinal cord involvement due to a hemizygous NDUFA1 mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Akihiko、Osaka Hitoshi、Nagashima Masako、Kuwajima Mari、Monden Yukifumi、Kohda Masakazu、Kishita Yoshihito、Okazaki Yasushi、Murayama Kei、Ohtake Akira、Yamagata Takanori
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 40 号: 6 ページ: 498-502
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.02.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Barth syndrome: Different approaches to diagnosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai-Okazaki A, Kishita Y, Kohda M, Yatsuka Y, Hirata T, Mizuno Y, Harashima H, Hirono K, Ichida F, Noguchi A, Yoshida M, Tokorodani C, Nishiuchi R, Takeda A, Nakaya A, Sakata Y, Murayama K, Ohtake A, & Okazaki Y
  • 雑誌名: Journal of Pediatrics 巻: 193 ページ: 256-260
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.09.075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical validity of biochemical and molecular analysis in diagnosing Leigh syndrome: a study of 106 Japanese patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Erika、Shimura Masaru、Fushimi Takuya、Tajika Makiko、Ichimoto Keiko、Matsunaga Ayako、Tsuruoka Tomoko、Ishige Mika、Fuchigami Tatsuo、Yamazaki Taro、Mori Masato、Kohda Masakazu、Kishita Yoshihito、Okazaki Yasushi、Takahashi Shori、Ohtake Akira、Murayama Kei
  • 雑誌名: Journal of Inherited Metabolic Disease 巻: 40 号: 5 ページ: 685-693
  • DOI: 10.1007/s10545-017-0042-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic C1QBP Mutations Cause Severe Neonatal-, Childhood-, or Later-Onset Cardiomyopathy Associated with Combined Respiratory-Chain Deficiencies (2017)
  • 著者名/発表者名: Feichtinger RG, Olahova M, Kishita Y, Garone C, Kremer LS, Yagi M, Uchiumi T, Murayama K, Ohtake A, Rebelo-Guiomar P, Kohda M, Kang D, Mayr JA, Taylor RW, Okazaki Y, Minczuk M, Prokisch H et al
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 101 号: 4 ページ: 525-538
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2017.08.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel mutation in TAZ causes mitochondrial respiratory chain disorder without cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Borna NN, Kishita Y, Ishikawa K, Nakada K, Hayashi JI, Tokuzawa Y, Kohda M, Nyuzuki H, Yamashita-Sugahara Y, Nasu T, Takeda A, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 62 号: 5 ページ: 539-547
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.165
  • NAID: 40021210340
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dried blood spots for newborn screening allows easy determination of a high heteroplasmy rate in severe infantile cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Kishita Y, Nakayama Y, Fujita S, Futatani T, Kohda M, Yatsuka Y, Nakaya A, Sakata Y, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 221 ページ: 446-449
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.06.287
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNM1L-related encephalopathy in infancy with Leigh syndrome-like phenotype and suppression-burst. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zaha K, Matsumoto H, Itoh M, Saitsu H, Kato K, Kato M, Ogata S, Murayama K, Kishita Y, Mizuno Y, Kohda M, Nishino I, Ohtake A, Okazaki Y, Matsumoto N, Nonoyama S.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 90 号: 5 ページ: 472-474
  • DOI: 10.1111/cge.12805
  • 査読あり
• [学会発表] Association between mutations in genes encoding non-mitochondrial proteins and pathogenesis of mitochondrial diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishita Y，Kohda M，Fushimi T, Yatsuka Y, Lim SC，Borna NN, Hirata T, Imai-Okazaki A，Matsunaga A, Shimura M, Tajika M, Kuranobu N, Ichimoto K, Harashima H，Murayama K，Ohtake A, Okazaki Y
  • 学会等名: AussieMit2018
  • 国際学会
• [学会発表] Homozygous mutation in MIC13 impairs cristae structure and causes mitochondrial DNA depletion syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishita Y, Kohda M, Akita M, Mizuno Y, Yatsuka Y, Hirata T, Harashima H, Shimura M, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y
  • 学会等名: Keystone symposia -Mitochondrial biology (Z1)
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of novel disease-causing genes associated with mitochondrial dynamics in mitochondrial disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishita Y, Kohda M, Mizuno Y, Yatsuka Y, Hirata T, Harashima H, Shimura M, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y
  • 学会等名: 1st International Mitochondria Meeting for Young Scientists
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic background of Japanese patients with mitochondrial disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Kishita Y, Kohda M, Mizuno Y, Imai A, Nakaya A, Hirata T, Yatsuka Y, Borna NN, Harashima H, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y
  • 学会等名: EUROMIT2017
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリア病における他の疾患を引き起こす遺伝子変異の発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木下 善仁，神田 将和，八塚由紀子，平田 智子，水野 洋介，今井-岡﨑 敦子，原嶋 宏子，村山 圭，大竹 明，岡﨑 康司
  • 学会等名: 第59回日本先天代謝異常学会総会/第15回 アジア先天代謝異常症シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of mutations in non-mitochondrial disease genes in mitochondrial diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Kishita Y, Kohda M, Yatsuka Y, Hirata T, Mizuno Y, Imai-Okazaki A, Harashima H, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y
  • 学会等名: 第15回RCGMフロンティアシンポジウム
• [学会発表] Mitochondrial DNA depletion syndrome caused by homozygous mutation in MIC13 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kishita Y, Kohda M, Akita M, Mizuno Y, Yatsuka Y, Hirata T, Harashima H, Yamazaki T, Shimura M, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y
  • 学会等名: 第1４回RCGMフロンティア国際シンポジウム
  • 発表場所: 埼玉医科大学創立３０周年記念講堂(埼玉県日高市)
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial DNA depletion syndrome caused by homozygous mutation in MIC13 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kishita Y, Kohda M, Akita M, Mizuno Y, Yatsuka Y, Hirata T, Harashima H, Yamazaki T, Shimura M, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y
  • 学会等名: The 13th Conference of Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine [ASMRM]
  • 発表場所: TKPガーデンシティ品川(東京都港区)
  • 年月日: 2016-10-30
• [学会発表] Comprehensive genomic analysis identified mutations in nuclear-encoded mitochondria-related gene impairing mitochondrial fission and fusion balance (2016)
  • 著者名/発表者名: Kishita Y, Suzuki S, Tokuzawa Y, Nyuzuki H, Kohda M, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y
  • 学会等名: Keystone Symposia -Mitochondrial Dynamics (D2)
  • 発表場所: Sheraton Steamboat Resort (Steamboat Springs, Colorado,USA)
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会