疾患特異的iPS細胞を用いた骨伸長メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 16K09985
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 北中 幸子 東京大学, 医学部附属病院, 登録診療員 (30431638)
• 研究協力者: 斎藤 琢
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Kenny-Caffey症候群 / FAM111A / 低身長 / 副甲状腺機能低下症 / 疾患特異的iPS細胞 / 疾患特異的iPS 細胞

研究成果の概要

Kenny-Caffey症候群2型（KCS2）は、著明な低身長、副甲状腺機能低下症、長管骨の骨膜肥厚などを特徴とする症候群である。しかし、原因遺伝子FAM111Aの生体内における機能はほとんどわかっていない。本研究では、FAM111A変異による症状の発症メカニズムを、疾患特異的iPS細胞や変異導入軟骨細胞及びモデル動物を用いて解析した。培養軟骨細胞の解析で、変異体の発現により、軟骨細胞増殖と分化が障害されることが判明した。複数の家系から疾患特異的iPS細胞を樹立した。モデル動物においてFAM111Aは骨伸長に影響することが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

原因遺伝子として特定したにも関わらず、その機能や発症機序が不明であったFAM111Aが、軟骨分化増殖に影響することが初めて判明した。この研究をさらにすすめることにより、低身長の発症機序の解明が可能である。

研究成果

• [雑誌論文] A familial case of nail patella syndrome with a heterozygous in-frame indel mutation in the LIM domain of LMX1B (2018)
  • 著者名/発表者名: Mukai Miho、Fujita Harumi、Umegaki-Arao Noriko、Sasaki Takashi、Yasuda-Sekiguchi Fumiyo、Isojima Tsuyoshi、Kitanaka Sachiko、Amagai Masayuki、Kubo Akiharu
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 90 号: 1 ページ: 90-93
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.12.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Incidence rate and characteristics of symptomatic vitamin D deficiency in children: a nationwide survey in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubota Takuo、Nakayama Hirofumi、Kitaoka Taichi、Nakamura Yosikazu、Fukumoto Seiji、Fujiwara Ikuma、Hasegawa Yukihiro、Ihara Kenji、Kitanaka Sachiko、et al.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 6 ページ: 593-599
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0008
  • NAID: 130007411673
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyridoxal 5'-phosphate and related metabolites in hypophosphatasia: Effects of enzyme replacement therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Kubota T, Ozono K, Michigami T, Kobayashi D, Takeyari S, Sugiyama Y, Noda M, Harada D, Namba N, Suzuki A, Utoyama M, Kitanaka S, Uematsu M, Mitani Y, Matsunami K, Takishima S, Ogawa E, Kobayashi K
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 125 号: 1-2 ページ: 174-180
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2018.07.006
  • NAID: 120006845807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel DHCR7 mutation in a case of Smith-Lemli-Opitz syndrome, showing 46,XY disorder of sex development. (2017)
  • 著者名/発表者名: 45. Tamura M, Isojima T, Kasama T, Mafune R, Shimoda K, Yasudo H, Tanaka H, Takahashi C, Oka A, Kitanaka S
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 4 号: 1 ページ: 17015-17015
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vitamin D-deficient rickets in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: 47. Itoh M, Tomio J, Toyokawa S, Tamura M, Isojima T, Kitanaka S, Kobayashi Y
  • 雑誌名: Glob Pediatr Health 巻: 4 ページ: 2333794-2333794
  • DOI: 10.1177/2333794x17711342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional analyses of a novel missense and other mutations of the vitamin D receptor in association with alopecia (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura Mayuko、Ishizawa Michiyasu、Isojima Tsuyoshi、Ozen Samim、Oka Akira、Makishima Makoto、Kitanaka Sachiko
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 5102-5102
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05081-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Steroid-resistant nephrotic syndrome as the initial presentation of nail-patella syndrome: a case of a de novo LMX1B mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: 46. Nakata T, Ishida R, Mihara Y, Fujii A, Inoue Y, Kusaba T, Isojima T, Harita Y, Kanda C, Kitanaka S, Tamagaki K
  • 雑誌名: BMC Nephrol 巻: 18 号: 1 ページ: 100-100
  • DOI: 10.1186/s12882-017-0516-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Partial monosomy of 10p and duplication of another chromosome in two patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohta S, Isojima T, Mizuno Y, Kato M, Mimaki M, Seki M, Sato Y, Ogawa S, Takita J, Kitanaka S, Oka A.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 59 号: 1 ページ: 99-102
  • DOI: 10.1111/ped.13181
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spectrum of LMX1B mutations: from nail-patella syndrome to isolated nephropathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Harita Y, Kitanaka S, Isojima T, Ashida A, Hattori M
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [学会発表] Trend of vitamin D deficiency/osteomalacia among Japanese adults from 2005 to 2014, a longitudinal analysis using health insurance claims. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuko Itoh, Jun Tomio, Satoshi Toyokawa, Sachiko Kitanaka, Yasuki Kobayashi.
  • 学会等名: 日本衛生学会
• [学会発表] 子どものビタミンD不足は増えているのか？-紫外線対策の際に注意すべきこと－ (2018)
  • 著者名/発表者名: 北中幸子
  • 学会等名: 第41回日本小児皮膚科学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 低リン血症性くる病患者におけるFGF23蛋白プロセシング抵抗性をきたす新規変異 (2018)
  • 著者名/発表者名: 188.田中裕之、田村麻由子、高橋千恵、武藤未来、木下祐加、伊東伸明、岡明、北中幸子.
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] The mechanism of genotype-phenotype correlation suggested from genetic analyses of GPS and SBBYSS patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: 192.Hiroyuki Tanaka, Ayu Yoneda, Chie Takahashi, Yukiko Kuroda, Hiroki Takehara, Satoshi Okada, Akira Oka, Sachiko Kitanaka.
  • 学会等名: Pediatric Endocrine Society Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] VDDR1患者に認めた1α水酸化酵素活性低下をきたす5種類の新規CYP27B1変異 (2018)
  • 著者名/発表者名: 193.田中裕之、高橋千恵、Elham Al Amiri, 勝又規行、榊利之、岡明、北中幸子
  • 学会等名: 第52回日本小児内分泌学会
• [学会発表] rFSH monotherapy prior to hCG-rFSH combination therapy is an effective new treatment to achieving future fertility in adolescent patients with congenital male hypogonadotropic hypogonadism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Hosokawa A, Kitanaka S, Yoshizawa A, Noda M, Tanaka T.
  • 学会等名: The Endocrine Society’s 99th annual meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] A novel mutation in fibroblast growth factor 23 identified in a patient with hypophosphatemic rickets prevents proteolytic cleavage. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Tamura M, Takahashi C, Muto M, Kinoshita Y, Ito N, Oka A, Kitanaka S.
  • 学会等名: 10th International meeting of Pediatric Endocrinology
  • 国際学会
• [学会発表] A novel mutation in fibroblast growth factor 23 identified in a patient with hypophosphatemic rickets prevents proteolytic cleavage. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Tamura M, Takahashi C, Muto M, Kinoshita Y, Ito N, Oka A, Kitanaka S
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] Kenny-Caffey症候群2型の原因遺伝子であるFAM111Aの生体内での発現と軟骨分化への影響. (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中裕之、田村麻由子、高橋千恵、磯島豪、齋藤琢、岡明、北中幸子.
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] 成長・性成熟・将来の生殖能力を考慮した新しい治療指針に対する小児期MHHの長期治療経過. (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤直子、小笠原敦子、野田雅裕、吉井啓介、北中幸子、門脇弘子、田中敏章.
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] 著明な成長障害・退行・多発骨折を呈したCYP27B1新規変異を伴うビタミンD依存性くる病1型の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 水野雄太、北岡寛己、田中裕之、岡田慶太、小川晃太郎、岡本陽子、神田祥一郎、安戸裕貴、張田豊、高橋千恵、岡明、北中幸子
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] 周産期良性型低フォスファターゼ症に対し酵素補充療法を施行した2例の経過. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口朋恵、高橋千恵、水谷和子、道上敏美、寺田有美子、千葉悠太、藤澤祐介、内木康博、北中幸子、堀川玲子
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] 家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症症例の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 小田洋一郎、田村麻由子、石井淳子、西川由衣、水野雄太、堀江豪、佐々木元、本村あい、北中幸子
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] FGF23遺伝子に新規変異を認めた常染色体優性低リン血性くる病の13歳男児例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 武藤未来、小松なぎさ、田村麻由子、田中裕之、北中幸子．
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] 出生後早期に診断し、KAT6Bの新規変異を認めたGenitopatellar syndromeの1例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 米田あゆ、田中裕之、高橋千恵、黒田友紀子、竹原広基、岡明、北中幸子.
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] 日本人小児の血中ビタミンD濃度に関する実態調査. (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋千恵、田中裕之、長崎啓祐、藤原幾磨、長谷川高誠、依藤亨、井原 健二、大薗恵一、北中幸子.
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] 特徴的な骨所見と副甲状腺機能低下症を伴い重篤な経過をたどったOsteocraniostenosisの1例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村尚子、加納孝真、井澤雅子、古波蔵都秋、河邊慎司、岩田直美、田中裕之、北中幸子、磯島豪、濱島崇．
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] IRUD-Pをもとにした糖原病の病型診断の変更 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中裕之、高橋千恵、磯島豪、岡明、北中幸子
  • 学会等名: 第62回日本人類遺伝学会学術集会
• [学会発表] 子どものビタミンD不足は増えているのか？-紫外線対策の際に注意すべきこと－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 北中幸子
  • 学会等名: 第41回日本小児皮膚科学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of COL10A1 gene is useful to detect metaphyseal chondrodysplasia Schmid type for the differential diagnosis of bow-legs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Tanaka, Mayuko Tamura, Chie Takahashi, Tsuyoshi Isojima, Nobuhiko Haga, Akira Oka, Sachiko Kitanaka
  • 学会等名: The 9th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Paediatric Endocrine Society
  • 発表場所: 国際フォーラム（東京都中央区）
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] A case with duplication of 20qter and deletion of 20pter due to maternal pericentric inversion, presenting with Silver-Russell syndrome-like phenotypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chie Takahashi, Akie Nakamura, Mayuko Tamura, Hiroyuki Tanaka, Tsuyoshi Isojima, Akira Oka, Masayo Kagami, Sachiko Kitanaka
  • 学会等名: The 9th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Paediatric Endocrine Society
  • 発表場所: 国際フォーラム（東京都中央区）
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] rFSH monotherapy prior to hCG-rFSH combination therapy is an effective new treatment to achieving future fertility in adolescent patients with congenital male hypogonadotropic hypogonadism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Hosokawa A, Kitanaka S, Yoshizawa A, Noda M, Tanaka T
  • 学会等名: The 9th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Paediatric Endocrine Society
  • 発表場所: 国際フォーラム（東京都中央区）
  • 年月日: 2016-11-17
• [図書] 専門医による新小児内分泌疾患の治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北中幸子
  • 総ページ数: 361
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 私の治療2017-2018年度版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北中幸子
  • 総ページ数: 1734
  • 出版者: 日本医事新報社