インスリン様成長因子とその結合蛋白の異常に起因する成長ホルモン不応症の解明

• 研究課題/領域番号: 16K09989
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 神崎 晋 鳥取大学, 医学部, 教授 (90224873)
• 研究分担者: 岡田 晋一 鳥取大学, 医学部, 准教授 (50343281)
• 研究協力者: 鞁嶋 有紀
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: IGF不応症 / SGA性低身長症 / インスリン様成長因子 / IGF受容体異常症 / インスリン受容体基質１ / IRS1 / acid labile substance / ALS / インスリン受容体基質 / IGF結合蛋白 / SGA性低身長 / 新生児低血糖 / インスリンシグナル / IRS-2 / IGF-1 / 成長障害 / 低出生体重児

研究成果の概要

SGA性低身長の女児（発端者）と正常身長の父親にIGFALS遺伝子に点変異(p.Arg229His)をヘテロ接合体で、発端者とSGA性低身長の姉と母に、IRS1遺伝子に部分欠失(p.Ser685_Ser686del)をヘテロ結合体で見出した。
①変異IGFALS遺伝子を導入した細胞は、野生型よりもALS産生量が低く、②変異IRSl遺伝子を導入した細胞では、IRS１発現が野生型よりも低く、AKTリン酸化も野生型よりも弱かった。
変異IRSl遺伝子はIGF-1R系の異常としてSGA性低身長の原因と思われる。変異IGFALS遺伝子は正常身長の父親にも認められており病的意義はないと考えた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

体内発育遅延（SGA）性低身長症に対するGH治療が開始されたが、GH治療の効果が乏しい症例も存在する。SGAの原因の大半は胎内での栄養不良状態に起因しているが、IGF KOマウスがSGAを示したことから、IGF系の異常もSGA性低身長の原因となることが明らかになっている。
私たちはIGF受容体異常症でSGA性低身長となった症例を報告してきたが、今回はGH治療が不応であったSGA性低身長症の女児にIGF受容体の下流に存在するIRS1に変異を見出し、それがSGA性低身長の原因となっていることを明らかにした。
IRS1異常はGH治療に抵抗するSGA性低身長症の新しい病因である。

研究成果

• [雑誌論文] Incidence of diabetes mellitus and neoplasia in Japanese short-statured children treated with growth hormone in the Genetics and Neuroendocrinology of Short Stature International Study (GeNeSIS) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoya S, Hasegawa T, Ozono K, Tanaka H, Kanzaki S, Tanaka T, Chihara K, Jia N, Child CJ, Ihara K, Funai J, Iwamoto N, Seino Y
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 26 号: 4 ページ: 229-241
  • DOI: 10.1297/cpe.26.229
  • NAID: 130006105773
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased IRS2 mRNA Expression in SGA Neonates: PCR Analysis of Insulin/IGF Signaling in Cord Blood (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Sonoyama YK, Fukushima K, Imamoto A, Miyahara F, Miyahara N, Nishimura R, Yamada Y, Miura M, Adachi K, Nanba E, Hanaki K, Kanzaki S.
  • 雑誌名: J Endocr Soc 巻: 1 号: 12 ページ: 1408-1416
  • DOI: 10.1210/js.2017-00294
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel frameshift mutation in <i>NR3C2</i> leads to decreased expression of mineralocorticoid receptor: a family with renal pseudohypoaldosteronism type 1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Sonoyama Y, Tajima T, Fujimoto M, Hasegawa A, Miyahara N, Nishimura R, Hashida Y, Hayashi A, Hanaki K, Kanzaki S
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 64 号: 1 ページ: 83-90
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0280
  • NAID: 130005305976
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial respiratory chain complex I deficiency causes intractable gastrointestinal symptoms (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuranobu H, Murakami J, Kuranobu N, Okamoto K, Murayama K, Kanzaki S
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 58 号: 12 ページ: 1337-1340
  • DOI: 10.1111/ped.13080
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of financial support on treatment of adolescents with growth hormone deficiency: a retrospective study in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda E, Higashi T, Hasegawa T, Yokoya S, Mochizuki T, Ishii T, Ito J, Kanzaki S, Shimatsu A, Takano K, Tajima T, Tanaka H, Tanahashi Y, Teramoto A, Nagai T, Hanew K, Horikawa R, Yorifuji T, Wada N, Tanaka T
  • 雑誌名: BMC Health Serv Res 巻: 16 ページ: 602-602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth standard charts for Japanese children with mean and standard deviation (SD) values based on the year 2000 national survey (2016)
  • 著者名/発表者名: Isojima T, Kato N, Ito Y, Kanzaki S, Murata M
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 25 号: 2 ページ: 71-76
  • DOI: 10.1297/cpe.25.71
  • NAID: 130005149088
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systematic molecular analyses of SHOX in Japanese patients with idiopathic short stature and Leri-Weill dyschondrosteosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Tanaka T, Kamimaki T, Dateki S, Muroya K, Horikawa R, Kanno J, Adachi M, Naiki Y, Tanaka H, Mabe H, Yagasaki H, Kure S, Matsubara Y, Tajima T, Kashimada K, Ishii T, Asakura Y, Fujiwara I, Soneda S, Nagasaki K, Hamajima T, Kanzaki S, Jinno T, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 未定 号: 7 ページ: 585-591
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.18
  • NAID: 40020883994
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 胎児期の成長のメカニズムー最近の知見ー (2018)
  • 著者名/発表者名: 神崎 晋
  • 学会等名: 第28回臨床内分泌代謝update
  • 招待講演
• [学会発表] 新生児期早期の血糖値とインスリン/IGFシグナル の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤本正伸、鞁嶋有紀、澤由起子、宮原直樹、西村玲、足立香織、難波英二、花木啓一、神崎晋
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 京都市勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-04-20
• [学会発表] Insulin and IGF1 receptor signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanzaki S
  • 学会等名: 10th International Meeting of Pediatric Endocrinology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IGFALS遺伝子及びIRS1遺伝子異常が同定されたSGA性低身長の一家系；新たな成長障害の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鞁嶋有紀、長谷川亜紀子、藤本正伸、宮原直樹、西村玲、花木啓一、神崎晋
  • 学会等名: 第50回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-11-16
• [図書] 別冊日本臨床 内分泌症候群 Ⅳ 第3版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神崎 晋
  • 総ページ数: 641
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 小児科診療ガイドライン 第4版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長石純一、花木啓一、神崎 晋
  • 総ページ数: 758
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 内分泌代謝科専門医研修ガイドブック (2018)
  • 著者名/発表者名: 神崎 晋
  • 総ページ数: 761
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 成長曲線活用の実際 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田光範、田中敏章、加藤則子、神崎晋
  • 総ページ数: 98
  • 出版者: 日本学校保健会
• [図書] SHOX異常症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤、神崎晋、深見真紀
  • 総ページ数: 45
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787823175
• [図書] ヌーナン症候群のマネジメント (2017)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤、神崎晋 他
  • 総ページ数: 117
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779220029
• [図書] 小児内分泌学第２版 分担：成長とその制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 神崎晋
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 診断と治療社