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シナプス異常症としての自閉症、知的障害の治療法開発に向けた病因と病態解析

研究課題

研究課題/領域番号 16K09995
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 小児科学
研究機関自治医科大学

研究代表者

山形 崇倫  自治医科大学, 医学部, 教授 (00239857)

研究協力者 松本 歩  
後藤 昌秀  
小島 華林  
神保 絵里子  
永田 浩一  
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード自閉スペクトラム症 / シナプス / 概日リズム関連遺伝子 / マイクロRNA / マイクロアールエヌエー / PER3 / 染色体微小変異 / マイクロアレーCGH / 染色体微小変化 / 概日リズム / 自閉症スペクトラム / 染色体コピー数多型 / NR!D! / 学習障害 / シナプス足場蛋白
研究成果の概要

自閉スペクトラム症(ASD)の病因・病態解明のため、染色体微小変異や遺伝子変異解析を行った。既知および未知の候補遺伝子を含むコピー数多型(CNV)を多数検出し、局在する候補遺伝子を解析しGAS2などとASDの関連が推定された。CNV中のマイクロRNA解析により、Mir935のASDへの関与が示唆された。概日リズム関連遺伝子のNr1d1とPer3を胎児脳にRNAiを導入し抑制した結果、神経細胞移動や突起伸長が障害された。シナプス・神経ネットワーク形成に関与し、ASDの病因となる可能性が示された。
また、オキシトシン作用に関連する内服薬のASDに対する効果について臨床研究を開始した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

学術的意義として、ASDの病因となるコピー数多型、遺伝子変異、マイクロRNAなどを同定したことが挙げられる。特に、概日リズム関連遺伝子がASD患者で変異の頻度が高いことを示したことは意義が大きい。その中で、NR1D1とPER3が、概日リズム形成以外に神経形成にも重要な機能を有していることは知られていなかったことであり、概日リズム形成の解明研究に対しても重要な結果である。ASDの病因、病態が明らかになることは、患者の診断、予後判定、さらに治療法開発に重要である。現在、治療候補薬の臨床研究に着手しており、治療効果が示されれば、社会的意義も大きい。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2019 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 1件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Role of Per3, a circadian clock gene, in embryonic development of mouse cerebral cortex.?2019

    • 著者名/発表者名
      Noda M, Iwamoto I, Tabata H, Yamagata T, Ito H, Nagata K.
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 9 号: 1 ページ: 5874-5874

    • DOI

      10.1038/s41598-019-42390-9

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Rapid progression of a walking disability in a 5-year-old boy with a CLN6 mutation2019

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Ayumi、Nagashima Masako、Iwama Kazuhiro、Mizuguchi Takeshi、Makino Shinji、Ikeda Takahiro、Muramatsu Kazuhiro、Matsumoto Naomichi、Yamagata Takanori、Osaka Hitoshi
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 印刷中 号: 8 ページ: 726-730

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2019.04.009

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The presence of diminished white matter and corpus callosal thinning in a case with a SOX9 mutation.2018

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto, A. Imagawa, E. Miyake, N. Ikeda, T. Kobayashi, M. Goto, M. Matsumoto, N. Yamagata, T. Osaka, H.
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 40 号: 4 ページ: 325-9

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2017.09.002

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A patient with early myoclonic encephalopathy (EME) with a de novo KCNQ2 mutation2018

    • 著者名/発表者名
      Kojima K、Shirai K、Kobayashi M、Miyauchi A、Saitsu H、Matsumoto N、Osaka H、Yamagata T
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 40 号: 1 ページ: 69-73

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2017.06.004

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Severe demyelination in a patient with a late infantile form of Niemann-Pick disease type C2017

    • 著者名/発表者名
      Kodachi T、Matsumoto Shizuko、Mizuguchi Masashi、Osaka Hitoshi、Kanai Nobuyuki、Nanba Eiji、Ohno Kousaku、Yamagata Takanori
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: 37 号: 5 ページ: 426-430

    • DOI

      10.1111/neup.12380

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gene therapy for a mouse model of glucose transporter-1 deficiency syndrome2017

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Sachie、Osaka Hitoshi、Muramatsu Shin-ichi、Takino Naomi、Ito Mika、Aoki Shiho、Jimbo Eriko F.、Shimazaki Kuniko、Onaka Tatsushi、Ohtsuki Sumio、Terasaki Tetsuya、Yamagata Takanori
    • 雑誌名

      Molecular Genetics and Metabolism Reports

      巻: 10 ページ: 67-74

    • DOI

      10.1016/j.ymgmr.2016.12.008

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of a circadian-relevant gene NR1D1 in brain development: possible involvement in the pathophysiology of autism spectrum disorders.2017

    • 著者名/発表者名
      Goto, M., Mizuno, M., Matsumoto, A., Yang, Z., Jimbo, E.F., Tabata, H., Yamagata, T., Nagata, K.-I.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 7 号: 1 ページ: 43945-43945

    • DOI

      10.1038/srep43945

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書 2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Association of Oxytocin and Parental Prefrontal Activation during Reunion with Infant: A Functional Near-Infrared Spectroscopy Study2017

    • 著者名/発表者名
      Ito Jun、Fujiwara Takeo、Monden Yukifumi、Yamagata Takanori、Ohira Hideki
    • 雑誌名

      Frontiers in Pediatrics

      巻: 5 ページ: 271-271

    • DOI

      10.3389/fped.2017.00271

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Assessment of Autistic Traits in Children Aged 2 to 4.5 Years With the Preschool Version of the Social Responsiveness Scale (SRS-P): Findings from Japan.2017

    • 著者名/発表者名
      Stickley A, Tachibana Y, Hashimoto K, Haraguchi H, Miyake A, Morokuma S, Nitta H, Oda M, Ohya Y, Senju A, Takahashi H, Yamagata T, Kamio Y.
    • 雑誌名

      Autism Res.

      巻: 3 号: 5 ページ: 852-865

    • DOI

      10.1002/aur.1742

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Role of Class III phosphoinositide 3-kinase in the brain development: possible involvement in specific learning disorders.2016

    • 著者名/発表者名
      Inaguma Y, Matsumoto A, Noda M, Tabata H, Maeda A, Goto M, Usui D, Jimbo EF, Kikkawa K, Ohtsuki M, Momoi MY, Osaka H, Yamagata T, Nagata KI
    • 雑誌名

      J Neurochem

      巻: 139 号: 2 ページ: 245-55

    • DOI

      10.1111/jnc.13832

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 自閉スペクトラム症児に対するアレイCGH解析によるMicroRNAの検討2018

    • 著者名/発表者名
      後藤昌英、松本歩、神保恵理子、小坂仁、大橋圭、齋藤伸治、山形崇倫
    • 学会等名
      第60回日本小児神経学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 急速に歩行障害が進行したCLN6変異を有する神経セロイドリポフスチン症の5歳男児例2018

    • 著者名/発表者名
      松本歩、小坂仁、長嶋 雅子、岩間 一浩、水口 剛、池田 尚広、村松 一洋、松本 直通、山形崇倫
    • 学会等名
      第60回日本小児神経学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 自閉症スペクトラム障害児に対するアレイCGH解析での検討2017

    • 著者名/発表者名
      後藤昌英、松本歩、神保恵理子、小坂仁、大橋圭、齋藤伸治、山形崇倫
    • 学会等名
      第59回日本小児神経学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Role of a circadian-relevant gene, NR1D1, in brain development: possible involvement in the pathophysiology of autism spectrum disorder2017

    • 著者名/発表者名
      Masahide Gotoa, Makoto Mizunob, Ayumi Matsumotoa, Zhiliang Yanga , Eriko F Jimboa, Hidenori Tabata, Hitoshi Osaka, Koh-ichi Nagata, Takanori Yamagata
    • 学会等名
      2017 International Meeting for Autism Research
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] PIK3C3 is responsible gene for epidermal nevus, cataract and learning disorder.2016

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto A, Inaguma Y, Usui D, Goto M, Jimbo EF, Tabata H, Maeda A, Kikkawa K, Momoi MY, Osaka H, Nagata KI. Yamagata T
    • 学会等名
      American Society of Human Genetics 2016 Annual meeting
    • 発表場所
      Vancouver
    • 年月日
      2016-10-18
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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